Voriconazole: un nouvel agent antifongique triazole

Les s ont vu une expansion de l’arsenal antifongique pour inclure de nouveaux agents azolés, le fluconazole et l’itraconazole. Ces agents ont modifié notre approche pour traiter de nombreuses infections fongiques. Cependant, l’un des agents idéaux était l’Itraconazole. Le fluconazole avait un spectre limité d’activité antifongique, et une résistance a rapidement été constatée chez les hôtes immunodéprimés recevant un traitement à long terme. Les agents triazoliques de deuxième génération sont en développement depuis une décennie. Le premier de ces nouveaux agents a reçu l’approbation des États-Unis. Drug Administration Le FDA est le voriconazole, un dérivé synthétique du fluconazole. Le remplacement de l’un des cycles triazole par une pyrimidine fluorée et l’ajout d’un groupe α-méthyle ont entraîné une activité accrue comparativement à celle du fluconazole. spectre antifongique élargi

Activité in vitro

Le mécanisme d’action du voriconazole, similaire à celui de tous les agents azolés, est l’inhibition de la déméthylation de l’α-lanostérol dépendante du cytochrome P CYP, qui est une étape vitale dans la synthèse de l’ergostérol par les champignons Pour les levures, le voriconazole semble être fongistatique , comme le sont d’autres azoles Cependant, pour certains organismes filamenteux, le voriconazole et d’autres azoles de deuxième génération sont fongicides Cet effet peut être lié à l’avidité plus forte des nouveaux azoles pour la lanostérol α-déméthylase trouvée dans les moisissures. levures, qui peuvent permettre une interruption plus complète de la synthèse de l’ergostérol et entraîner la mort cellulaire. Le voriconazole est actif contre toutes les espèces de Candida, y compris Candida krusei, les souches de Candida glabrata résistantes au fluconazole et les souches de Candida albicans résistantes au fluconazole. tableau En général, les CMI du voriconazole pour le C albicans sont – log plus faibles que les CMI du fluconazole Pour certains, mais pas toutes, les souches de C albicans résistantes au fluconazole, les CMI du voriconazole sont plus élevées que celles des souches sensibles au fluconazole Les CMI pour C glabrata et C krusei sont plus élevées que pour les autres espèces, mais elles sont toujours dans la gamme présumée Le voriconazole présente une bonne activité in vitro contre d’autres levures, notamment Cryptococcus neoformans, Trichosporon beigelii et Saccharomyces cerevisiae

Tableau View largeTélécharger la lameInvectivités ventriculaires du voriconazole comparées à celles d’autres antifongiques actifs contre les levures communesTable View largeTélécharger les lamesInvectivités in vitro du voriconazole comparées à celles d’autres antifongiques actifs contre les espèces communes de levuresVoriconazole semble être largement active contre de nombreuses espèces d’Aspergillus, y compris Aspergillus terreus, qui est souvent résistante à l’amphotéricine B tableau [, -] Les courbes temporelles démontrent que la destruction dose-dépendante des espèces d’Aspergillus n’est pas aussi efficace que celle observée pour l’amphotéricine B plus efficace que celle indiquée pour l’itraconazole Le voriconazole semble avoir une activité raisonnable contre Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis et Histoplasma capsulatum mais est moins actif contre Sporothrix schenckii Une variété de moisissures dématiées et hyalines, dont beaucoup sont résistantes à l’amphotéricine B, sont susceptibles de vori conazole in vitro Cela comprend certaines souches de Pseudallescheria boydii et sa forme asexuée, Scedosporium apiospermum; Espèces de Fusarium; Paecilomyces espèces; Espèces de Bipolaris; Espèces d’Alternaria; et autres [,,,] Les zygomycètes ne sont pas sensibles au voriconazole

Tableau View largeDownload slideInvectivités ventriculaires du voriconazole comparées à celles d’autres agents antifongiques actifs contre les espèces communes d’Aspergillus et autres moisissuresTable View largeTélécharger slideInvectivités ventriculaires du voriconazole comparées à celles d’autres agents antifongiques actifs contre les espèces communes d’Aspergillus et autres moisissures

Pharmacologie

Le voriconazole est disponible à la fois par voie intraveineuse et par voie orale. La solution intraveineuse est solubilisée dans du sulfobutyléther β-cyclodextrine sodique SBECD et perfusée sur h Chez l’adulte, les taux plasmatiques à l’état d’équilibre après perfusion intraveineuse de – mg / kg deux fois par jour vont de à μg / mL Les concentrations à l’état d’équilibre sont atteintes seulement après jours, mais si une dose de charge est administrée, les concentrations à l’état d’équilibre sont atteintes en l’espace de Le régime recommandé est une dose de charge suivi d’une dose d’entretien de mg / kg chaque h La formulation orale du voriconazole est disponible sous la forme de comprimés -mg et -mg Lorsqu’elle est administrée h avant ou après un repas, la biodisponibilité de la formulation orale est>% pour l’absorption; Les aliments gras diminuent la biodisponibilité à ~% Chez les adultes, après l’administration orale de mg deux fois par jour, les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre vont généralement de à μg / mL Les patients qui pèsent & gt; kg devrait recevoir mg tous les h, et ceux qui pèsent & lt; Le patient devrait recevoir une dose de mg toutes les heures. Des concentrations à l’état stationnaire sont atteintes en l’espace d’une journée. Chez les adultes, le voriconazole présente une pharmacocinétique non linéaire, qui serait liée à la saturation du métabolisme Chez les enfants, l’élimination est linéaire et des dosages plus élevés sont nécessaires pour atteindre les concentrations sériques observées chez les adultes Le voriconazole est lié aux protéines et présente un large volume de distribution chez les animaux et chez les humains, les CSF sont ~% des concentrations plasmatiques; les concentrations dans le tissu cérébral sont plus élevées que celles du LCR Moins de% du médicament est excrété inchangé dans l’urine Le métabolisme du voriconazole se produit dans le foie par la famille des enzymes CYP, y compris les isoenzymes CYPC, CYPA et CYPC Les métabolites n’ont pas d’antifongique activité L’activité de la voie CYPC, qui est la principale voie métabolique du voriconazole, dépend fortement des caractéristiques génétiques; Jusqu’à 100% des Asiatiques non indiens ont une faible activité CYPC et peuvent atteindre des niveaux de voriconazole autant que ceux observés chez les sujets homozygotes qui métabolisent le médicament plus largement. Ce trait de «pauvre métaboliseur» est rare chez les populations blanches et noires du monde entier. Toutefois, l’observation que la toxicité hépatique pourrait être liée à la dose devrait faire l’objet d’une attention particulière à la surveillance des taux d’enzymes hépatiques dans cette population. Comme on pouvait le prévoir, les interactions médicamenteuses la section suivante, ci-dessous sont d’importance majeure dans l’utilisation sûre de voriconazoleDosage ajustements sont nécessaires pour les patients atteints de dysfonction hépatique La dose de charge standard doit être utilisée mais la dose d’entretien doit être réduite de moitié chez les patients atteints de maladie hépatique légère à modérée. évalué l’innocuité du voriconazole chez les patients atteints d’une hépatopathie grave. Aucun ajustement de la dose de La formulation orale du voriconazole est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux. Cependant, une clairance de la créatinine modérée par insuffisance rénale de – mL / min entraîne une accumulation du SBECD intraveineux chez le véhicule et, par conséquent, l’administration intraveineuse doit être évitée chez les patients ayant une clairance de la créatinine. ; mL / min

Interactions médicament-médicament

Le potentiel d’interactions médicamenteuses avec le voriconazole est élevé en raison de son métabolisme par les isoenzymes du CYP. Les inducteurs du CYP, tels que la rifampicine, les barbituriques à action prolongée et la carbamazépine, diminuent les concentrations de voriconazole et l’utilisation de ces médicaments en association avec le voriconazole évitée La coadministration de rifabutine et de voriconazole évite non seulement une diminution des taux de voriconazole, mais augmente également les concentrations sériques de rifabutine à des niveaux toxiques; L’utilisation concomitante de ces agents est contre-indiquée Une interaction semblable se produit entre le voriconazole et la phénytoïne, qui est un substrat du CYPC et un puissant inducteur du CYP, Phénytoïne, qui réduit les taux de voriconazole; Lorsque le médicament est administré en concomitance, la dose de voriconazole administrée par voie orale doit être doublée. Cependant, le voriconazole augmente les taux de phénytoïne en luttant contre l’enzyme CYPC qui métabolise la phénytoïne. Les concentrations de phénytoïne doivent donc être surveillées avec prudence.

Les interactions avec le voriconazoleVoriconazole interfèrent également avec le métabolisme de plusieurs autres médicaments en inhibant la voie CYPA ou CYPC, et la coadministration peut entraîner des niveaux toxiques d’autres médicaments Sirolimus, alcaloïdes de l’ergot, terfenidine , l’astémizole, la quinidine et le cisapride sont contre-indiqués lorsque le voriconazole est utilisé en raison du risque de réactions potentiellement mortelles. Les effets du voriconazole sur le tacrolimus, la cyclosporine et la warfarine ont été étudiés ; Il est nécessaire de diminuer les dosages de ces médicaments, ainsi qu’une évaluation très minutieuse des taux sériques du médicament ou des marqueurs de l’activité du médicament, par exemple, le temps de prothrombine. L’administration concomitante de voriconazole et de statines, de benzodiazépines, d’inhibiteurs calciques, de sulfonylurées Inhibiteurs de la pompe à protons ou alcaloïdes de la pervenche Dans la plupart des cas, la posologie de l’autre médicament doit être diminuée et / ou les marqueurs de son activité soigneusement surveillés, car l’inhibition du métabolisme et l’augmentation des taux sériques sont probables. de ces médicaments devront être augmentés Les médicaments qui ne nécessitent pas d’ajustement posologique comprennent la cimétidine, la digoxine, l’indinavir, les macrolides, le mycophénolate, la prednisolone et la ranitidine.

Effets secondaires

Le voriconazole est généralement bien toléré L’effet indésirable le plus fréquemment observé – un effet indésirable antérieurement observé avec d’autres azoles – est une perturbation réversible de la vision. Photopsie Cela se produit chez ~% des patients, mais entraîne rarement l’arrêt du traitement [-, -] discrimination des couleurs, vision floue, apparition de taches brillantes et de lignes ondulées et photophobie Les symptômes ont tendance à se manifester pendant la première semaine de traitement et à diminuer ou disparaître malgré la poursuite du traitement chez la plupart des patients. a averti que la conduite peut être dangereuse en raison du risque de troubles visuels Les effets visuels sont associés à des changements dans les tracés d’électrorétinogramme, qui redeviennent normaux lorsque le traitement avec le médicament est arrêté; La plupart des effets indésirables sont légers et ne constituent pas un problème majeur un très petit nombre de patients Les patients doivent être avertis d’éviter la lumière directe du soleil, car des réactions de photosensibilité peuvent survenir. Cinq patients ayant développé un érythème facial et une chéilite ont été décrits; de ces patients ont également développé des lésions similaires à celles du lupus érythémateux discoïde Tous ces effets ont disparu après l’arrêt du traitement par le voriconazole, mais une relation causale directe n’était pas claire pour tous les patients. Le schéma habituel décrit a été une élévation des taux sériques d’alanine aminotransférase et d’aspartate aminotransférase, mais des élévations des taux de phosphatases alcalines ont également été notées Bien que la plupart des patients présentent une élévation asymptomatique des taux d’enzymes hépatiques, plusieurs patients hépatite a été décrite Le risque de développer une hépatite semble augmenter avec l’augmentation des taux sériques de voriconazole et disparaît avec l’arrêt du traitement par le médicament. Les patients recevant du voriconazole doivent subir des tests de la fonction hépatique avant le traitement, dans les premières semaines après Les autres effets indésirables les moins fréquemment notés comprennent les maux de tête, les nausées et les vomissements, la diarrhée, les douleurs abdominales et les hallucinations visuelles. Les hallucinations visuelles sont apparues à un taux de% dans un essai clinique et diffèrent clairement de la photopsie.

Utilisation clinique

Aspergillose Le voriconazole est approuvé pour le traitement de l’aspergillose invasive sur la base des résultats d’un vaste essai multinational randomisé comparant le voriconazole à l’amphotéricine B et les résultats d’un essai comparatif européen de plus petite taille, ouvert et non comparatif patients enrôlés, dont les patients ont été jugés évaluables; la plupart des patients présentaient une malignité hématologique ou avaient reçu une greffe de cellules souches allogéniques . L’étude incluait des patients ayant déjà reçu un traitement antifongique contre l’aspergillose ainsi que ceux recevant le voriconazole comme traitement primaire. Le taux global de réponses complètes ou partielles était de% patients% qui ont reçu un traitement primaire par le voriconazole,% ont eu une réponse complète ou partielle; Parmi les patients ayant reçu le voriconazole comme traitement de rattrapage après échec ou intolérance à d’autres traitements antifongiques,% ont présenté une réponse complète ou partielle. Comparés aux témoins historiques, les résultats de cet essai ont montré que le traitement par voriconazole avait une efficacité équivalente ou améliorée. Cependant, une évaluation ferme du rôle du voriconazole dans le traitement de l’aspergillose invasive n’a pas pu être faite en raison de la conception incontrôlée de l’étude et de la comparaison avec les résultats des patients traités – années plus L’amphotéricine B pour le traitement primaire de l’aspergillose invasive Les définitions de cas pour l’aspergillose invasive étaient bien définies et les résultats étaient déterminés par un groupe d’experts aveugle au médicament que le patient avait reçu. Les médecins pouvaient passer d’un traitement antifongique approuvé à un autre le patient ne tolérait pas le médicament qu’il ou elle a été initialement randomisée pour recevoir Sans surprise, cela a été fait beaucoup plus fréquemment dans le bras amphotéricine B que dans le bras voriconazole. Les patients qui avaient une aspergillose invasive confirmée et qui ont reçu une dose de médicament à l’étude ont été randomisés pour recevoir du voriconazole. recevaient de l’amphotéricine B Plus de% des patients des deux groupes de traitement présentaient une aspergillose pulmonaire invasive et des hémopathies malignes ou avaient reçu des greffes de cellules souches Des réponses complètes ou partielles à la semaine ont été notées chez% des patients du groupe voriconazole et chez% des patients de l’amphotéricine Différence de groupe B,%; % CI,% -% Le taux de survie était de% dans le groupe voriconazole et de% dans le groupe amphotéricine B P = Ces résultats ont montré que le voriconazole était plus efficace que l’amphotéricine B pour le traitement primaire des patients atteints d’aspergillose invasiveSeudallescheria / Scedosporiuminfections Le voriconazole est approuvé pour traitement des infections dues à P boydii et à sa forme asexuée, S apiospermum, chez des patients intolérants ou porteurs d’infections réfractaires à d’autres agents Ces champignons, généralement résistants à l’amphotéricine B, sont apparus comme pathogènes majeurs chez les hôtes immunodéprimés, en particulier les receveurs de greffe allogénique L’expérience clinique du traitement par voriconazole de la scédosporiose et de la pseudoclérose reflète des résultats in vitro, montrant une excellente activité contre S apiospermum mais une activité modeste contre Scedosporium prolificans, un organisme principalement présent en Espagne et en Australie Dans une série de cas de Scedosporium infection dans laquelle le voriconazole a été utilisé traitement d’alvage,% des patients avec des infections à S apiospermum mais seulement% de ceux avec des infections à S prolificans ont eu une réponse complète ou partielle Dans une série, des enfants avec des infections à S apiospermum mais des enfants avec des infections à S prolificans ont répondu au traitement par voriconazole [ ] Les cas individuels ont noté des résultats positifs pour le traitement par voriconazole de S apiospermum ou P boydii infections pulmonaires, disséminées et du SNC Fusariuminfections Le voriconazole est approuvé pour le traitement des infections à Fusarium chez les patients intolérants ou présentant une infection réfractaire aux autres médicaments. espèces, les CMI du voriconazole sont nettement inférieures aux CMI de l’itraconazole, mais elles sont plus élevées que celles des autres moisissures Les rapports sur l’utilisation du voriconazole pour les infections à Fusarium sont limités Un cas de kératite due à Fusarium solani a été guéri avec une intervention chirurgicale, un traitement topique par le voriconazole et des semaines de voriconazol administré par voie orale à forte dose. e thérapie Dans les données présentées à la FDA,% de patients atteints de fusariose ont eu une réponse complète ou partielle au voriconazole, qui a été fourni sur une base compassionnelle

Utilisations non autorisées

Candidatures Une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle et double placebo a comparé le voriconazole au fluconazole pour le traitement de la candidose œsophagienne chez des patients immunodéprimés, dont la plupart avaient le SIDA Les patients recevaient du voriconazole, mg deux fois par jour ou du fluconazole, mg par jour, pendant au moins plusieurs jours, – semaines après la résolution clinique Il n’y avait pas de différence entre les groupes en matière de guérison, déterminée par œsophagoscopie% de patients ayant reçu du voriconazole et% de patients traités par fluconazole guéris Une petite étude ouverte, non comparative évalué l’efficacité du traitement par le voriconazole contre la candidose oesophagienne réfractaire au fluconazole chez les patients atteints du SIDA À la journée, six patients ont été guéris, et les conditions ont montré une amélioration marquée; l’autre patient a été guéri après des semaines de traitement et, chez les patients, il n’y a pas eu de réponse. Ainsi, le traitement par le voriconazole est efficace chez les patients atteints de candidose œsophagienne, y compris chez certains patients réfractaires au fluconazole. d’autres formes de candidose Un essai multinational, randomisé et à l’aveugle comparant le voriconazole à l’amphotéricine B suivi de fluconazole pour le traitement de la candidémie chez les patients non neutropéniques est toujours en coursEffet curatif des patients neutropéniques fébriles Les résultats d’une vaste étude multicentrique randomisée comparant le voriconazole n = avec l’amphotéricine liposomale B n = pour le traitement empirique des patients neutropéniques fébriles ont été controversés Le groupe de traitement voriconazole n’a pas atteint le point final composite principal prédéfini de non-infériorité, par rapport au groupe liposomale amphotéricine B; la limite inférieure du% CI était en dehors de la marge permise par% Lorsque les éléments individuels du critère composite ont été évalués, les données pour les éléments favorisaient l’amphotéricine B liposomale, mais les différences n’étaient pas statistiquement significatives. infection fongique avérée avérée-qui, beaucoup diraient, est le point le plus important-favorisé voriconazole infections fongiques Breakthrough surviennent chez les patients% dans le groupe voriconazole par rapport aux patients% dans le groupe liposomal amphotéricine B P = Le nombre de décès était similaire dans Les deux groupes La FDA n’a pas approuvé le voriconazole pour le traitement empirique des patients neutropéniques fébriles en raison de l’échec de l’essai à atteindre le critère primaire composite Cette décision, ainsi que la conception de l’essai, a été remise en question Cryptococcose Voriconazole excellente activité in vitro contre les néoformanes C et atteint de bons niveaux de CSF Aucun résultat d’essai clinique et Dans un cas de méningite à cryptocoque récidivante due à un isolat résistant au fluconazole chez un patient infecté par le VIH à un stade avancé, le traitement d’entretien par le voriconazole n’a pas réussi à prévenir un cas de méningite à cryptocoque. récurrence de la méningite À ce stade, le voriconazole ne peut pas être recommandé pour le traitement des patients atteints de cryptococcose Mycoses endémiques Le voriconazole est actif in vitro contre B dermatitidis, C immitis et H capsulatum et s’est révélé efficace dans un modèle animal de blastomycose pulmonaire On ne dispose d’aucune donnée issue d’essais cliniques, et seuls quelques cas notant que le voriconazole est efficace contre les infections causées par ces champignons ont été signalés À l’heure actuelle, le voriconazole ne peut être recommandé pour le traitement des mycoses endémiques

Résumé

Le voriconazole est un triazole de deuxième génération dérivé du fluconazole et dont le spectre antifongique est amélioré comparé aux triazoles plus anciens. Il deviendra probablement le médicament de choix pour le traitement de l’aspergillose invasive et de nombreuses infections à Scedosporium / Pseudallescheria et Fusarium Voriconazole ne devrait pas remplacer le fluconazole ou d’autres agents antifongiques pour le traitement de la plupart des infections à Candida Le médicament a plus d’effets secondaires et d’interactions médicamenteuses que le fluconazole. La formulation orale, avec son excellente biodisponibilité, peut être utilisée chez les patients ayant un tractus gastro-intestinal fonctionnel; il est particulièrement bénéfique chez les patients atteints d’insuffisance rénale, qui ne devraient pas être exposés au véhicule de cyclodextrine utilisé pour la formulation intraveineuse; et il est considérablement moins cher que la formulation intraveineuse