Un essai randomisé en double aveugle comparant le médro-carbamate de ceftobiprole à la vancomycine et à la ceftazidime pour le traitement de patients présentant des infections cutanées et des infections cutanées compliquées

Contexte Une étude randomisée, en double aveugle et multicentrique impliquant des patients présentant une large gamme d’infections cutanées et de structure cutanée dues à des bactéries gram-positives ou gram-négatives a été menée afin de comparer le ceftobiprole en monothérapie au traitement par vancomycine et ceftazidime. Les résultats ont été déterminés lors d’une visite test-de-guérison – quelques jours après l’achèvement du traitement et ont été analysés pour tous les patients présentant des infections cutanées et des structures cutanées compliquées, ainsi que pour des sous-groupes, sur la Parmi les populations évaluables cliniquement et en intention de traiter, les taux de guérison clinique lors de la visite de test de guérison étaient similaires dans le taux de guérison clinique du ceftobiprole et du groupe de comparaison, patients] et% [des patients] dans la population cliniquement évaluable, respectivement; % de patients et% de patients dans la population en intention de traiter, respectivement Les taux de guérison clinique chez les patients traités par le ceftobiprole variaient de% des patients diabétiques ayant eu une infection du pied à% des patients atteints de cellulite Parmi les patients traités par le ceftobiprole, les taux de guérison clinique étaient similaires chez les patients dont les bactéries gram-négatives étaient isolées% [des patients] et chez les patients dont les bactéries gram-positives étaient isolées% [des patients] et n’étaient pas statistiquement différentes des Les taux d’événements indésirables et d’événements indésirables graves dans les groupes de traitement étaient similaires. Conclusions Le ceftobiprole en monothérapie est aussi efficace que la vancomycine et la ceftazidime pour le traitement de patients ayant une large gamme de patients. des infections compliquées de la peau et de la structure de la peau et des infections dues aux bactéries gram-positives et gram-négatives

Les infections compliquées de la peau et de la structure de la peau représentent un défi thérapeutique Bien que les bactéries responsables de ces infections soient restées relativement constantes au cours des dernières décennies, l’émergence de résistances médicamenteuses chez ces bactéries, en particulier la résistance à la méthicilline des staphylocoques , a nécessité de repenser les options de traitement Bien que les céphalosporines et les fluoroquinolones aient toujours été efficaces pour traiter les patients à une époque où les staphylocoques étaient presque toujours sensibles à ces agents, les changements de sensibilité ont soulevé des inquiétudes concernant la fiabilité de ces agents. Cela implique généralement la combinaison d’un agent à spectre étroit ayant une activité contre le Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline et un agent qui agit contre la plupart des Enterobacteriaceae. et Pseudomonas aeruginosaCeftobiprole est une nouvelle céphalosporine à large spectre qui a une grande affinité pour la PBPa, le principal déterminant de la résistance à la méthicilline chez les espèces staphylococciques Ceftobiprole a une CMI de mg / mL pour S aureus sensible à la méthicilline et un CMI de mg / mL pour SARM , en plus d’avoir une CMI de mg / mL pour Enterobacteriaceae Les observations dans les modèles animaux soutiennent en outre le large spectre unique d’activité de cet agent et ont conduit à l’étude de l’efficacité du médicament dans La première étude de ce type a évalué le ceftobiprole dans le traitement des patients atteints d’infections dues à des bactéries gram-positives. Dans cette expérience, parmi les patients traités par le ceftobiprole, le taux de guérison global était de% des patients; Parmi les patients infectés par le SARM, le taux de guérison était de% des patients En raison de ces résultats et de la possibilité que cet agent exerce une activité contre d’importantes bactéries Gram négatif, un essai a été conçu pour évaluer le ceftobiprole. Cette étude a examiné les résultats des simulations de Monte Carlo visant à explorer la dose optimale de ceftobiprole pour assurer un large spectre d’activité antibactérienne Contrairement à l’étude initiale, qui impliquait une dose de mg de ceftobiprole toutes les h, En plus de mesurer le caractère unique du ceftobiprole en tant que premier β-lactame ayant une activité contre le SARM, il était prévu que cet essai fournirait des observations importantes pour relever les défis. qui ont émergé en ce qui concerne le traitement des patients présentant des infections compliquées de la peau et de la structure de la peau

Patients et méthodes

Il s’agissait d’une étude randomisée en double aveugle sur l’efficacité et la tolérabilité de la monothérapie par le ceftobiprole par rapport à un traitement associant la vancomycine et la ceftazidime chez des patients présentant des infections cutanées et des structures cutanées compliquées http: // wwwclinicaltrialsgov; NCT Cette étude internationale a été menée sur les sites de septembre à octobre. Le consentement écrit pour la participation à l’étude a été obtenu auprès de tous les patients, et l’étude a été menée conformément à la Déclaration d’Helsinki. Les patients éligibles étaient âgés de ⩾ ans et avaient reçu une diagnostic d’une infection compliquée de la peau ou de la structure cutanée Une infection cutanée ou de structure cutanée compliquée était définie comme une infection impliquant des tissus sous-cutanés ou nécessitant une intervention chirurgicale importante nécessitant une thérapie intraveineuse, avec ⩾ des caractéristiques suivantes: apparition de l’infection quelques jours après la chirurgie ou un traumatisme, y compris une épaisseur partielle, brûle sur plus de% de la surface du corps, avec un drainage purulent ou des symptômes,, y compris une température rectale> ° C, un gonflement, un érythème de ⩾ mm, une douleur ou une sensibilité; apparition d’un abcès sans plaie ouverte dans les jours précédant l’enrôlement, avec drainage purulent ou aspiration et évidence de liquide localisé nécessitant une intervention dans h après l’inscription à l’étude et avec érythème et / ou induration de ⩾ mm de diamètre ou de sensibilité; début de la cellulite dans les jours précédant l’inscription, avec œdème progressif, érythème ou induration et symptôme, y compris fièvre ou fièvre déclarée dans les jours précédant l’inscription, nombre de globules blancs × cellules / L ou ⩾% bandes ou lymphangite et adénopathie associées; et chez les patients diabétiques, une infection du pied consistant en un ulcère inframalléolaire de pleine épaisseur de peau, une cellulite, une myosite ou une tendinite avec ⩾ symptômes, y compris gonflement, érythème, sensibilité ou augmentation de la température cutanée.Les critères d’exclusion et d’exclusion étaient similaires à ceux publiés ailleurs. Les patients présentant une infection par un corps étranger, une ostéomyélite, une ischémie critique ou une arthrite septique ont été exclus de cette étude. Les patients ont été stratifiés par type d’infection et le pourcentage de patients atteints de cellulite était limité à%. L’infection a d’abord été suivie d’un abcès ou d’une infection de la plaie. Les sujets ont été randomisés via un système de réponse vocale interactive centrale dans un groupe de comparaison: ceftobiprole groupe comparatif groupe Patients du groupe ceftobiprole recevant mg ​​pour min chaque h Pour s’assurer que l’étude était en double aveugle, ces patients reçu un placebo d’une manière qui correspond à la manière dont Dans le groupe vancomycine plus ceftazidime, la dose initiale était de mg de vancomycine infusée en min toutes les heures, plus de mg de ceftazidime, administrée en perfusion sur min toutes les heures. Les posologies de vancomycine ont été ajustées en fonction des informations de prescription locales. La conception des essais à l’aveugle a été maintenue par l’assignation d’un pharmacien indépendant à chaque site, qui a préparé un placebo et étudié les perfusions de médicaments et utilisé des manchons colorés pour aveugler l’apparence des perfusions aux patients et au personnel aveugle. Le médicament étudié a été administré pendant des jours. À la discrétion du médecin investigateur, un traitement empirique avec le métronidazole pour fournir une activité contre les bactéries anaérobies a été autorisé pour h, en attendant les résultats de la culture. Évaluations cliniques et microbiologiques asse Les évaluations microbiologiques comprenaient l’identification des agents pathogènes confirmée par la production de coagulase et l’API de test API; bioMérieux et par test de sensibilité, selon la méthodologie Clinical and Laboratory Standards Institute Ce test a été réalisé dans un seul laboratoire central. Le SARM a été identifié par l’oxacilline MIC ⩾ μg / mL pour S aureus ou par le gène mecA par PCR. Panton-Valentine leucocidine ou mecA a été évaluée par analyse multiplex, en utilisant une méthode similaire à celle décrite par McClure et al Cultures pour les organismes anaérobies ont été réalisées si les agents pathogènes anaérobies ont été soupçonnés

Tableau View largeTélécharger la diapositiveCatégorisation des résultats cliniques et microbiologiquesTable View largeTélécharger la diapositiveCatégorisation des résultats cliniques et microbiologiquesSécurité et tolérabilité L’innocuité et la tolérabilité ont été évaluées par l’évaluation des événements indésirables, des valeurs biologiques et des signes vitaux et par des examens physiques Autres évaluations préspécifiées incluaient l’analyse des taux de nausées, Populations d’analyse La population en ITT en intention de traiter incluait tous les patients randomisés. La population d’EC cliniquement évaluable incluait des patients présentant des infections cutanées et de la structure de la peau compliquées et définies par le protocole, ainsi que des infections cutanées et des infections cutanées. terminé la visite du COT – jours après avoir terminé ⩾% du cours de l’étude sur les médicaments Patients ayant reçu un médicament à l’étude pour & lt; h, qui ont reçu un antibiotique systémique pour traiter une infection autre que la première infection compliquée de la peau et de la structure de la peau, qui ont été considérés comme guéris après avoir reçu le médicament à l’étude pour & lt; La population microbiologiquement évaluable était composée de patients de la population CE ayant eu un agent pathogène isolé à la ligne de base. La population de l’analyse de la sécurité incluait des données sur la population microbiologiquement évaluable. L’objectif principal était de déterminer si le ceftobiprole était non inférieur à la vancomycine et à la ceftazidime pour améliorer le taux de guérison clinique au TOC. L’analyse primaire du taux de guérison clinique a été évaluée dans les populations CE et ITT. un total de patients randomisés, en supposant un taux non évaluable de ~%, était nécessaire pour permettre de rejeter l’hypothèse nulle d’infériorité du ceftobiprole du% avec une puissance de% en utilisant un α de%. Le critère d’efficacité secondaire, taux d’éradication microbiologique lors de la visite du COT, a également été analysé, et la non-infériorité de ceftob Le traitement par iprole, comparé au traitement par vancomycine et ceftazidime, a été conclu si la limite inférieure du CI était de -% ou plus. Les IC% pour les différences de proportions ont été calculées en utilisant les intervalles de confiance exacts et ont été construites sur la base test en face

Résultats

Disposition des patients Parmi les patients inclus dans l’étude,% ont reçu le tableau du ceftobiprole. Quatre-vingt-dix-sept des sites ont inclus au moins des patients en Amérique du Nord, en Europe et en Amérique du Sud, en Asie et en Afrique. La proportion de patients ayant terminé l’essai était de% dans le bras ceftobiprole et de% dans le bras comparateur. La raison la plus fréquente d’abandon était la perte de suivi, qui est survenue chez% des patients dans les deux groupes de traitement.

Tableau View largeDownload slideNombre de patients inclus dans chaque analyse pop-ulationTable View largeDownload slideNombre de patients inclus dans chaque analyse population Données démographiques et de base Les groupes de traitement dans la population ITT étaient équilibrés par rapport aux caractéristiques démographiques et de base tableau Environ% de patients [% Les infections concernaient soit le plan aponévrotique ou musculaire chez% des patients, et le débridement chirurgical, y compris l’incision et le drainage, a été réalisé pour% des patients dans le cadre de leur traitement initial La durée moyenne du traitement dans la population EC était similaire chez les patients traités par le ceftobiprole et ceux traités par le comparateur, respectivement jours et jours; % des patients traités par ceftobiprole et% des patients traités par comparateur ont reçu un traitement pendant – jours Trente-neuf patients [%] des patients traités par ceftobiprole et [%] des patients traités par comparateur dans la population ITT ont reçu du métronidazole

Table View largeTélécharger slideDémographiques et caractéristiques de base de la population en intention de traiterTable Voir grandDownload slideDonnées démographiques et de base de la population en intention de traiterLes bactéries identifiées comme causes d’infection étaient similaires dans les deux groupes de traitement. Dans la population ITT,% des patients avaient une infection due uniquement à des agents pathogènes gram-positifs,% avaient une infection due uniquement à des pathogènes gram-négatifs, et% présentaient des infections mixtes. Parmi la population ME, le pourcentage de pathogènes isolés était S aureus Environ un tiers des isolats de S aureus [%] des isolats étaient résistants à la méthicilline. Les pathogènes les plus fréquemment isolés étaient Escherichia coli% de pathogènes et P aeruginosa% Les causes les plus fréquentes d’infection chez les patients atteints de diabète testés microbiologiquement qui avait des infections du pied et des patients avec d’autres structures de la peau et de la peau compliquées Les infections sont indiquées dans le tableau

Tableau View largeTélécharger la diapositive Pathogènes du site d’infection détectés au départ chez au moins deux patients de l’un ou l’autre groupe de population microbiologiquement évaluableTable View largeTélécharger la diapositive Pathogènes détectés au départ chez au moins un patient dans l’un ou l’autre bras de la population microbiologiquement évaluable

Tableau View largeTélécharger slideIncidence de l’infection due à des isolats bactériens spécifiques chez des patients présentant des infections cutanées compliquées qui présentaient ou non des infections diabétiques du piedTable View largeTélécharger la lameIncidence de l’infection due à des isolats bactériens spécifiques chez des patients présentant des infections cutanées compliquées infections du pied diabétique Résultats cliniques Lors de la visite du COT, parmi la population EC, un traitement clinique a été observé chez% des patients traités par ceftobiprole et chez% des patients traités par comparateur. également similaire pour les patients traités par le ceftobiprole [%] et les patients traités par comparateur [%] du patient; % IC, -% à% Les différences de taux de guérison dans la population CE par région n’étaient pas statistiquement significatives en Amérique du Nord, [%] dans le groupe ceftobiprole et [%] dans le groupe de comparaison; taux de guérison en Amérique du Sud, en Afrique et en Asie, [%] des patients du groupe ceftobiprole et [%] des patients du groupe de comparaison; taux de guérison en Europe, [%] des patients du groupe ceftobiprole et [%] des patients du groupe comparateurLes taux de guérison dépassaient% chez les patients traités par ceftobiprole avec abcès, cellulite ou infection de la plaie et chez les patients ayant eu un débridement chirurgical Ces taux étaient comparables à ceux observés chez les patients traités par comparateur. La majorité des patients de cet essai n’avaient pas de débridement chirurgical supplémentaire de leur infection après l’inscription à l’étude, et il n’y avait aucune différence apparente dans le taux de guérison Lorsque les patients ayant besoin de ce traitement d’appoint ont été comparés à ceux qui ne l’étaient pas Parmi les sujets ayant des infections du fascia ou du muscle,% des patients traités par ceftobiprole et% des patients traités par comparateur ont subi une intervention chirurgicale ⩾ h après l’inscription; % de ces patients traités au ceftobiprole et% de ces patients traités par comparateur ont été considérés comme n’ayant pas été guéris par le médicament à l’étude en raison de ce besoin de traitement chirurgical

Tableau View largeTélécharger diapositiveProportion de patients qui ont été guéris cliniquement lors de la visite test-of-cure parmi la population cliniquement évaluable, selon le type d’infection et la gravité de l’infectionTable View largeTélécharger slideProportion de patients cliniquement guéris lors de la visite test-of-cure population cliniquement évaluable, par type d’infection et sévérité de l’infection Les taux de guérison chez les sujets suspectés d’avoir les infections les plus sévères sont présentés dans le tableau Ces sujets ont été identifiés en utilisant les critères suivants: niveau de protéine C-réactive de base & gt; mg / L , atteinte du fascia ou du muscle au départ, syndrome de réponse inflammatoire systémique et infection due au SARM de Panton-Valentine leucocidine positif Le taux de guérison des infections cutanées et de structure cutanée compliquées associées à une bactériémie était de% de patients chez les patients traités par le ceftobiprole et% de patients chez les patients traités par comparateur La différence de ces taux n’était pas une différence statistiquement significative,%; % CI,% -% Les taux de guérison clinique parmi la population ME étaient similaires pour les infections bactériennes gram-positives et gram-négatives chez les patients traités par le ceftobiprole et les patients traités par comparateur Pour les patients atteints de S aureus, SARM et S méthicillin Les infections à aureus, les taux de guérison au TOC chez les patients traités par le ceftobiprole et chez les patients traités par comparateur étaient comparables. Parmi les patients infectés par des bactéries Gram négatif, les taux de guérison étaient similaires entre les bras. Au moins% Parmi les patients traités par le ceftobiprole chez lesquels P aeruginosa a été isolé au départ,% ont été cliniquement guéris. Parmi les patients traités par le ceftobiprole chez lesquels P aeruginosa a été isolé comme seul agent pathogène au départ,% ont été évalués cliniquement guéris au TOC visite Six de ces patients guéris avaient des isolats avec des CMI ⩽ μg / mL, et tous les patients qui n’étaient pas guéris avaient des isolats avec des CMI ⩾ μg / m L

Tableau View largeTélécharger la diapositiveProportion de patients ayant subi une cure clinique ou une éradication microbiologique lors de la visite test-of-cure, par coloration de Gram des isolats de référenceTable View largeTélécharger la diapositiveProportion de patients ayant subi un traitement clinique ou une éradication microbiologique lors de la visite test-of-cure, par les caractéristiques de coloration de Gram des isolats de base

Tableau View largeTélécharger la diapositive Taux de guérison cliniques chez les patients cliniquement évaluables pour les principaux organismes infectieuxTable View largeTélécharger les taux de guérison cliniques à la visite de test chez les patients cliniquement évaluables pour les principaux organismes infectieuxRésultats microbiologiques Dans la population ME , les taux d’éradication à la visite du COT étaient similaires chez les patients traités par le ceftobiprole% [des patients] et parmi les patients du groupe de comparaison [% des patients]; % CI, -% à% Des taux d’éradication similaires ont été observés chez les patients traités par le ceftobiprole et ceux traités par comparateur infectés par des bactéries Gram positif ou Gram négatif. Pour chaque type d’infection, les taux d’éradication microbiologique étaient similaires chez les patients traités par ceftobiprole. taux d’éradication microbiologique des patients traités,% vs% pour l’infection du pied diabétique; % vs% pour la plaie; % vs% pour l’abcès; et% vs% pour la celluliteSécurité et tolérabilité Environ la moitié des patients dans chaque bras ont présenté un tableau d’événements indésirables, dont la majorité était légère et non considérée comme liée au traitement. Cinq des événements indésirables spécifiques suivants sont survenus dans & gt;% de La fréquence des événements indésirables observés chez les patients traités par ceftobiprole n’a pas été différente de celle observée chez les patients traités par comparateur, à l’exception des effets indésirables d’hypersensibilité, qui sont survenus plus fréquemment chez les patients traités par ceftobiprole. fréquemment chez les sujets traités par vancomycine plus ceftazidime% IC, -% à -%

Tableau View largeTélécharger la diapositiveIncidence de certains événements indésirables liés au traitement survenant chez ⩾% des patientsTableau View largeTélécharger la lameIncidence d’événements indésirables liés au traitement sélectionnés survenant chez ⩾% des patientsDes événements indésirables entraînant l’arrêt du traitement à l’étude ont été observés chez les patients% du groupe ceftobiprole et % des patients dans l’un ou l’autre bras Un patient% dans le groupe ceftobiprole a arrêté le traitement à cause des vomissements, et les patients du groupe de comparaison ont abandonné le traitement en raison de nausées Des événements indésirables sévères ont été rapportés chez des patients traités par le ceftobiprole% et des patients traités par comparateur% Tous les événements indésirables graves spécifiques sont survenus chez ⩽% des patients Quatre décès sont survenus pendant la période d’étude chez des patients traités par ceftobiprole. les patients traités par ceftobiprole étaient cardiaques c arrêt, insuffisance cardiovasculaire et pulmonaire aiguë quelques jours après l’arrêt du traitement, septicémie associée à une infection vasculaire associée à un cathéter, et défaillance multiviscérale plusieurs jours après l’arrêt du traitement. Un patient du groupe comparateur est décédé d’insuffisance cardiorespiratoire Aucun de ces décès être lié au traitement de l’étude

Discussion

Dans cet essai, des taux de guérison similaires ont été observés chez les patients traités par le ceftobiprole et chez les patients traités par vancomycine plus ceftazidime avec une gamme d’infections compliquées de la peau et de la structure cutanée causées par des bactéries gram-positives ou gram-négatives. patients atteints d’infections du pied diabétique, d’abcès, de cellulite ou d’infection des plaies et d’infections causées par un large éventail de pathogènes, y compris le SARM et le P aeruginosaParce que des infections cutanées et structurales compliquées peuvent représenter un éventail de maladies pouvant différer en réponse au traitement Des analyses de sous-groupes ont été effectuées pour évaluer les résultats cliniques dans chacun des groupes de traitement. Comme prévu, les patients diabétiques ayant les infections du pied présentaient les taux de guérison les plus faibles des catégories analysées. comparable à celui observé chez les patients traités par vancomycine plus ceftazidime% Analyseur supplémentaire Comme le suggèrent une élévation marquée du taux de protéine C-réactive, une atteinte du fascia ou du muscle, une septicémie ou une infection due au SARM positif à la leucocidine de Panton-Valentine, l’efficacité du ceftobiprole en monothérapie est aussi efficace que le régime comparateur de combinaison Ces résultats appuient la conclusion que le ceftobiprole peut être utilisé pour traiter les infections de la peau et des structures cutanées les plus sévères, avec des résultats probablement similaires à ceux obtenus avec un traitement associant spécifiquement la vancomycine et la ceftazidime contre le large spectre des pathogènesLes bactéries Gram-positives et, spécifiquement, S aureus sont des causes majeures d’infections compliquées de la peau et de la structure de la peau, et cet essai démontre le rôle prédominant de ces pathogènes à l’exception de S aureus isolé site d’infection chez près des deux tiers des patients inclus dans l’étude, aucun Cependant, l’expérience de l’essai a fourni des informations supplémentaires concernant l’efficacité du ceftobiprole, comparée à la ceftazidime, en tant que traitement des infections dues aux bactéries gram-négatives, spécifiquement E. coli et P. aeruginosa. avec la similitude de l’activité in vitro du ceftobiprole et de la ceftazidime contre Enterobacteriaceae et P aeruginosa, le traitement par le ceftobiprole était associé à des traitements cliniques et microbiologiques comparables à ceux obtenus avec le traitement par la ceftazidime, suggérant que le spectre de l’activité antibactérienne cliniquement significative du ceftobiprole Environ un tiers des isolats de S aureus étaient résistants à la méthicilline. Dans les deux bras de traitement, les taux de guérison chez les patients atteints d’une infection à SARM étaient légèrement inférieurs à ceux observés chez les patients infectés par le SARM. ces amo L’expérience avec l’infection à SARM positive à la leucocidine de Panton-Valentine dans cet essai était substantielle:% des patients cliniquement évaluables ayant une infection à SARM avaient des isolats positifs à la leucocidine Panton-Valentine chez les patients atteints de leucocidine de Panton-Valentine. infection à SARM positive, le taux de guérison était de% chez les patients traités par le ceftobiprole, comparé à un taux de guérison de% chez les patients comparés au traitement.Conformément à l’expérience avec d’autres β-lactamines spécifiquement céphalosporines et aux résultats du programme en cours de développement du ceftobiprole, le ceftobiprole était bien toléré. Dans cette étude, l’incidence des effets indésirables graves était similaire dans les deux groupes de traitement. En outre, l’incidence des événements indésirables fréquents était comparable entre les groupes de traitement, à l’exception des réactions d’hypersensibilité plus fréquentes chez les patients traités par vancomycine et ceftazidime. et des vomissements ont été rapportés se produisant plus fréquemment chez les sujets traités au ceftobiprole que chez les sujets traités par comparateur dans un essai précédent utilisant une perfusion -min , la fréquence de ces symptômes dans cet essai, qui utilisait une perfusion -min, était similaire dans les deux groupes. où le SARM a joué un rôle important dans la survenue d’infections cutanées et de structures cutanées compliquées à la fois dans les infections nosocomiales et hospitalières, fournissant un traitement initial aux patients les plus gravement atteints avec un agent antibactérien incluant le SARM. émergence comme norme de soins Les résultats de cet essai appuient le ceftobiprole comme agent anti-MRSA efficace qui a également une activité contre d’importantes bactéries gram-négatives. Par conséquent, le ceftobiprole devrait répondre au défi thérapeutique d’être un agent unique bien toléré a une activité antibactérienne suffisante pour traiter les infections graves de la peau et de la structure de la peau, y compris les infections du pied diabétique

Remerciements

Nous remercions Rienk Pysptra et le personnel de Basilea Pharmaceutica Basel, Suisse, pour l’examen du manuscrit, ainsi que les investigateurs du site principal et leur personnel d’étude, pour leur travail d’inscription des patients à cet essai: ST Amladi, AJ Augustine, IM Baird , A Bazarov, B Benczur, CE Bergallo, M Buitrago, CP Bunce, G Cesnauskas, J Cespedes Vargas, HH Chang, SW Kim, M Chowers, YC Chuang, JC Cisneros, C Ciuce, MR Cosgarea, B Darlenski, A Dekhnich, A Deodhar, V Desai, M Dryjski, O Dzyublyk, J Embil, Z Endzinas, R Finkelstein, P Fomin, G Galstyan, PA Giordano, A Gradauskas, DR Graham, A Guillermo, I Gurieva, S Haider, I Herych, AS Holmes P Husa, TL Hwang, A Jasovich, MI Kadurina, N Kaselis, YS Kim, E Kisida, D Krievins, JEJ Krige, GI Kunev, M Kunitsyna, U Kupcs, G Grigorij, AL Lentnek, G Levin, C Lucasti, G Lukacs, R Lunevicius, P Manos, MA Mastruzzo, E Mild, A Minguez, V Mishalov, SH Morariu, AE Moïse, RJ Moya, B Ninov, WD O’Riordan, A Oláh, J Olah , AJ Pareigis, I Pérez-Quiros, I Poromanski, G Pupelis, O Pyptiuk, G Rahav, R Raz, JF Regöly-Mérei, JF Reinhardt, G Rodoman, E Rodriguez-Noriega, V Rozitis, V Rusyn, AS Sanchez, DC Sandesc, AS Sarvajnamurthy, RA Sastry, I Satilovs, F Saudek, A Shulutko, JH Song, J Sook-In, J Stone, L Szegedi, M Tecau, J Teras, NK Tsankov, T Vaasna, P Van Der Walt, JA Vazquez , AM Yinnon, DS Yu, A Zaychuk, D Zeltser, et JC ZlocowskiSupport financier Johnson & amp; Johnson Pharmaceutical Research and DevelopmentLes conflits d’intérêts potentiels GJN, KB, PB, JI et RSS sont des employés à temps plein de Johnson & amp; Johnson Recherche et développement pharmaceutique