Toxicité hématologique associée au traitement de l’hépatite C à base d’interféron chez les sujets infectés par le VIH

Cette étude examine si les modifications de dose pour les effets hématologiques indésirables ou l’utilisation de facteurs de croissance hématopoïétiques ont influencé le résultat du traitement de l’hépatite C chez les patients co-infectés par le VHC et le virus de l’immunodéficience humaine VIH et participant à un essai contrôlé randomisé. ont été randomisés pour recevoir de la ribavirine plus interféron-alfa-a IFN-alfa-a ou IFN-alfa-a pégylé pour un total de semaines Les doses ont été modifiées pour un certain nombre d’effets indésirables, y compris la toxicité hématologique, et les facteurs de croissance hématopoïétiques ont été administrés Les associations de modification des doses ou d’initiation du soutien du facteur de croissance hématopoïétique avec les résultats du traitement ont été déterminées par des méthodes statistiques standard. Résultats Cent trente-trois sujets ont été inclus dans cette étude Les sujets traités par IFN-alfa-a pégylé étaient plus susceptibles réduction de dose ou arrêt t En cas d’analyse multivariée, le traitement par IFN-alfa-a pégylé est associé à une réponse virologique et / ou histologique plus soutenue. Les modifications de dose pour la toxicité non hématologique sont indépendamment associées à des réponses virologiques et / ou histologiques plus faibles. Bien que la toxicité hématologique n’ait pas été directement associée aux résultats cliniques de cette analyse, l’utilisation de facteurs de croissance hématopoïétiques a été associée à une réponse virologique et / ou histologique prolongée accrue. Des modifications du traitement anti-VHC peuvent affecter négativement le résultat du traitement du VHC. co-infectée par le VIH L’utilisation du facteur de croissance hématopoïétique peut être associée à une meilleure réponse clinique au traitement

Aux Etats-Unis,% -% des personnes infectées par le VIH sont co-infectées par le VHC , et jusqu’à% des personnes infectées par le VIH via l’utilisation de drogues injectables ont des infections chroniques. Infection à VHC En raison de l’augmentation de la longévité des patients avec l’émergence d’un traitement antirétroviral combiné, les complications des maladies liées au VHC deviennent des causes de morbidité et de mortalité de plus en plus importantes chez les personnes co-infectées par le VIH. L’infection par le VIH a une charge de VHC plus élevée , une progression plus rapide de la fibrose et de la cirrhose, et un développement plus rapide du carcinome hépatocellulaire , entraînant une mortalité accrue par rapport aux patients infectés par le VHC seul. On estime que la maladie hépatique décompensée chez les patients infectés par le VIH et le VHC est plus fréquente que chez les patients infectés par le VHC seul L’efficacité de l’IFN ou de l’IFN pégylé plus le ribav Un traitement contre l’infection par le VHC a été établi chez les patients infectés par le VHC monoinfectés et chez les patients co-infectés par le VHC et le VIH, avec des réponses virologiques soutenues de% -% et% -% sont significativement plus faibles que chez les personnes infectées par le VHC non génotype. La toxicité hématologique peut être plus prononcée chez les personnes infectées par le VIH que chez celles sans infection par le VIH, en particulier chez les patients atteints de troubles hématologiques sous-jacents. L’infection chronique par le VHC peut entraîner une leucopénie, une anémie et une thrombocytopénie résultant d’une séquestration splénique chez des patients atteints de cirrhose et d’hypertension portale, ainsi que d’anémie résultant d’une inflammation chronique et d’une anémie hémolytique auto-immune. et les malignités, contribuent également à la cytopénie chez les personnes atteintes du VIH-HC La co-infection par l’IFN et, dans une plus large mesure, l’IFN pégylé peut entraîner une suppression de la moelle osseuse [,,] La ribavirine est associée à une anémie hémolytique dose-dépendante Bien que l’association IFN et ribavirine puisse occasionnellement entraîner une neutropénie et une thrombocytopénie sévères. En revanche, ces effets indésirables amènent souvent les professionnels de la santé à réduire la dose ou à interrompre le traitement, ce qui peut avoir un impact négatif sur l’issue du traitement . Des essais contrôlés randomisés comparant l’IFN et la ribavirine à l’IFN pégylé et à la ribavirine pour le traitement des personnes co-infectées par le VIH et le VHC ont été interrompus. jusqu’à% des sujets% -% pour les événements indésirables Le taux de modification de la dose pour hématologique La plupart des essais rapportent le pourcentage de patients qui nécessitent une modification de la dose pour l’anémie dans la gamme de% -%,% -% pour l’anémie, et seulement% -% pour la thrombocytopénie , phase II / III, essai ouvert, randomisé, contrôlé visant à comparer l’efficacité, l’innocuité et la tolérance de l’IFN-alfa-a plus ribavirine versus IFN-alfa-a plus ribavirine pégylée pour l’infection chronique au VHC comme traitement du VHC chronique infection chez les individus co-infectés par le VIH- Comme cela a déjà été rapporté, les événements indésirables ont conduit à un retrait prématuré du traitement pour les sujets de chaque bras% en général; Tous les retraits ont eu lieu dans les premières semaines de traitement. Une anémie de grade est survenue chez les sujets et a été prise en charge avec des modifications de dose des sujets ayant développé une neutropénie de grade, un traitement interrompu et des modifications de dose, dont certaines impliquaient un facteur de croissance hématopoïétique. Étant donné que les complications hématologiques du VIH et du VHC et la toxicité associées au traitement par l’IFN-alfa-a et la ribavirine pourraient avoir influé sur les résultats du traitement, cette analyse a été entreprise pour examiner l’effet de la toxicité hématologique sur les résultats du traitement. dans l’étude du groupe A des essais cliniques sur le SIDA chez l’adulte

Méthodes

Sujets La sélection du sujet, la conception de l’étude et les méthodes statistiques ont été décrites ailleurs Les sujets âgés de ⩾ ans étaient admissibles à participer s’ils avaient une infection chronique au VIH et une infection chronique au VHC, taux d’ARN du VHC, & gt; IU / mL Le compte de lymphocytes T CD devait être & gt; cellules / mm pour les sujets qui recevaient une thérapie antirétrovirale stable et & gt; cellules / mm pour ceux qui ne recevaient pas de traitement antirétroviral Les critères d’inclusion précisaient également que tous les sujets devaient avoir un nombre absolu de neutrophiles & gt; Étant donné que la sécurité du traitement du VHC chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC n’était pas connue, le traitement par ribavirine a été instauré à la posologie de mg / jour. la concentration d’hémoglobine est restée ⩾ g / dL, la posologie a été augmentée à mg / jour par semaine, puis à mg / jour par semaine; le traitement a cessé pour toute nouvelle apparition d’une concentration d’hémoglobine ⩽ g / dL, sauf si la dose était de mg / jour et la concentration d’hémoglobine était de ⩾ g / dL, auquel cas elle était réduite à mg / jour si la concentration d’hémoglobine / dL à la prochaine évaluation de la concentration en hémoglobine, le traitement par ribavirine a été repris à mg / jour Les mesures d’hémoglobine ont été répétées – semaines après toute nouvelle anémie ou aggravation de l’anémie.La dose initiale d’IFN-alfa-a était de 1 000 UM par semaine pendant les premières semaines. million de fois par semaine pour les semaines restantes; l’IFN-alfa-a pégylée a été démarrée à pg par voie sous-cutanée hebdomadairement, les doses d’IFN-alfa-a et de IFN-alfa-a pégylée ont été retardées et / ou ajustées si le nombre de neutrophiles diminuait jusqu’à & lt; cellules / mm et si le nombre de plaquettes a diminué à & lt ;, plaquettes / mm; Le traitement a également été interrompu chez les sujets ayant présenté une dépression sévère avec des idées suicidaires ou une psychose aiguë nécessitant une hospitalisation. L’érythropoïétine et le facteur stimulant les colonies de granulocytes G-CSF ont été administrés à discrétion des investigateurs individuels Les autres raisons des modifications de dose ou des abandons incluaient d’autres toxicités et une non-observance au traitement ou n’étaient pas spécifiées autrement. Evaluations Les évaluations des symptômes et des paramètres hématologiques ont été effectuées des semaines et ensuite toutes les semaines jusqu’à semaine. pour l’efficacité et la sécurité ont été faites en semaines Sujets avec une réponse virologique, définie comme une charge virale de & lt; IU / mL, a continué à recevoir un traitement; ceux sans réponse virologique à la semaine ont subi une biopsie du foie Les patients avec une réponse histologique définie comme un indice d’activité hépatique réduit de ⩾ points, par rapport à la valeur de biopsie hépatique avant le traitement ont continué à recevoir un traitement; ceux qui n’ont pas eu de réponse histologique ou qui n’ont pas subi de biopsie hépatique ont cessé de recevoir les médicaments de l’étudeAnalyse statistiqueNous avons utilisé des statistiques descriptives pour caractériser la population étudiée par groupe de traitement, par traitement antirétroviral, et chez les patients recevant un traitement antirétroviral, par CD T numération lymphocytaire « Modification du traitement » désigne toute réduction ou interruption de la dose. Le test χ a été utilisé pour comparer les proportions de patients ayant nécessité des modifications du traitement par traitement. Nous avons également réalisé une analyse exploratoire en utilisant le lisseur non paramétrique Lowess pour déterminer si le taux moyen d’hémoglobine, la numération plaquettaire et le nombre de neutrophiles ont commencé à être mesurés. augmenter après modification du traitement, stratifié selon la raison de la modification; Enfin, nous avons utilisé des modèles logistiques multivariés pour évaluer l’influence de l’observance du traitement et des modifications thérapeutiques sur la probabilité d’une réponse virologique soutenue et / ou d’une réponse histologique. Nous avons évalué ces prédicteurs dans des modèles distincts, chacun contrôlant l’affectation du traitement. Notre mesure continue de l’observance, définie comme le pourcentage de la dose cumulée réellement reçue, tient compte de l’arrêt du traitement prescrit par le protocole à des semaines pour Plus spécifiquement, pour éviter les causes et effets confus, l’observance a été calculée pour les participants qui ont arrêté le traitement à semaines en raison de la non-réponse en pourcentage de la dose planifiée en semaines, alors que pour les sujets autorisés à continuer le traitement après par rapport au cumulatif prévu dose en semaines Les analyses de Kaplan-Meier, log rank, et Lowess ont été effectuées en utilisant le logiciel freeware R R Foundation for Statistical Computing; toutes les autres analyses ont été effectuées à l’aide du logiciel SAS, version SAS Institute

Résultats

Description de la population étudiée

Un total de sujets a été randomisé pour recevoir la ribavirine plus IFN-alfa-a ou IFN-alfa-pégylé. Un sujet a été exclu après la randomisation, ce qui a entraîné des sujets dans le groupe IFN-alfa-a et des sujets dans l’IFN-alfa-pégylé. Les variables hématologiques de référence ne différaient pas significativement selon le groupe de traitement antirétroviral, le nombre de lymphocytes T CD ou le groupe de traitement. De plus, il n’y avait pas d’association significative entre les valeurs hématologiques de référence et le score d’activité hépatique ou les données de génotype du VHC.

Pendant la durée de l’étude, il y a eu des changements mineurs dans la concentration moyenne en hémoglobine, le nombre de neutrophiles et la numération plaquettaire au cours du temps, dont le profil ne différait pas de façon significative entre les valeurs moyennes de la population étudiée. groupes de traitement Parmi les sujets ayant subi des modifications thérapeutiques, il n’y avait pas de différence significative entre les sous-groupes définis par la raison de la modification de la dose ou l’initiation du facteur de croissance hématopoïétique érythropoïétine et / ou G-CSF. concentration moyenne en hémoglobine et nombre de neutrophiles dans les premières semaines après la randomisation qui s’est stabilisée et / ou améliorée avec le temps. La numération plaquettaire moyenne semble avoir légèrement diminué dans le groupe IFN-alfa-a pégylé mais pas dans le groupe IFN-alfa-a; cependant, le niveau est resté dans la plage de référence normale. Au départ, aucun patient n’utilisait G-CSF, et le patient utilisait l’érythropoïétine comme une violation du protocole.

Variations de la concentration moyenne en hémoglobine, du nombre de plaquettes et du nombre absolu de neutrophiles au cours du temps, puisque la modification du traitement n’a pas varié significativement entre les sous-groupes selon la raison de la modification ou l’initiation du traitement du facteur de croissance hématopoïétique. est apparu dans & gt; Variations de la concentration moyenne en hémoglobine, du nombre de plaquettes et du nombre absolu de neutrophiles au cours du temps puisque la modification du traitement n’a pas varié significativement entre les sous-groupes selon la raison de la modification ou l’initiation du traitement du facteur de croissance hématopoïétique. est apparu dans & gt; groupe

Intervention de traitement

IFN-alfa-a vs IFN-alfa-a pégylé La proportion des réductions de dose et des interruptions pour IFN-alfa-a, IFN-alfa-a pégylé et ribavirine et les raisons de la modification du traitement sont présentées dans les tableaux – Sujets dans l’IFN pégylé -afa-a étaient plus susceptibles d’avoir subi une réduction de la dose de ribavirine ou d’IFN-alfa-a pégylé et d’avoir atteint le point final combiné de réduction de dose ou d’arrêt de l’un ou l’autre médicament, comparativement aux patients de l’IFN-alfa-a. un tableau de groupe Cette différence a commencé à apparaître dans les premières semaines après la randomisation. Les raisons des modifications du traitement ne variaient pas de manière significative entre les tables des groupes IFN-alfa-a et IFN-alfa-a pégylés. Les doses d’IFN-alfa-a et d’IFN-alfa-a pégylée n’ont entraîné aucune interruption dermatite herpétiforme. De même, la majorité des réductions de doses de ribavirine étaient associées à l’anémie, mais seule la ribavirine a été interrompue en raison d’une anémie.

Tableau View largeDownload slideRaisons de la modification de la dose d’IFN-alfa-a, d’IFN-alfa-a pégylé et de ribavirineTable View largeDownload slideRaisons de modification de la dose d’IFN-alfa-a, d’IFN-alfa-a pégylé et de ribavirine

Vue de la table largeTéléchargement de diapositives Interventions thérapeutiques, par traitement assignationTable Voir grandTéléchargement de diapositives Interventions de traitement, par traitement assigné

Figure Vue largeDownload slidePourcentage de sujets qui ont subi des réductions de dose et des interruptions de l’IFN IFN-alfa-a; ligne continue, n = IFN-alfa pégylé-PEG-IFN; ligne pointillée, n =, et / ou ribavirine, par les valeurs du bras de traitement ont été déterminées en utilisant le test du log rankFigure View largeDownload slidePourcentage de sujets qui ont subi des réductions de dose et des interruptions d’IFN-alfa-a IFN; ligne continue, n = IFN-alfa pégylé-PEG-IFN; ligne en pointillés; n =, et / ou ribavirine, par les valeurs du bras de traitement P ont été déterminées en utilisant le test de rang logarithmique

Vue de la table grandDownload slide Raisons de l’arrêt de l’IFN-alfa-a, de l’IFN-alfa-a pégylé et de la ribavirineTable View largeDownload slideRaisons de l’arrêt de l’IFN-alfa-a, de l’IFN-alfa-a pégylée et de la ribavirine lorsque des comparaisons ont été faites entre les sujets qui ont reçu versus ceux qui n’ont pas reçu de traitement antirétroviral, entre les receveurs de schémas thérapeutiques antirétroviraux contenant de la zidovudine versus ceux recevant des schémas thérapeutiques non, entre un lymphocyte T CD compte ⩽ cellules / mm versus & gt; cellules / mm, par génotype VHC, ou par indice d’activité hépatique score non montréInitiation du facteur de croissanceAu cours de l’étude, les sujets du groupe IFN-alfa-a et du groupe IFN-alfa-a pégylé ont utilisé l’érythropoïétine P = ; dans le groupe IFN-alfa-a et dans le groupe pégylé IFN-alfa-a utilisé G-CSF P = La dose totale moyenne administrée n’a pas différé entre les sujets ayant reçu et ceux n’ayant pas reçu de support de facteur de croissance pour l’IFN-alfa -a et un million d’UI d’IFN-alfa-a pour les patients qui ont reçu ou non un soutien au facteur de croissance, respectivement; P = ou pour IFN-alfa-a pégylé, et, μg d’IFN-alfa-a pégylé, respectivement; P = Il y avait une tendance vers une dose totale moyenne plus élevée de ribavirine délivrée chez les sujets ayant reçu un support de facteur de croissance, vs, mg de ribavirine; P =

Interventions thérapeutiques en tant que facteurs prédictifs du résultat

Une modélisation logistique multivariée a été utilisée pour évaluer si l’assignation du traitement, la compliance ou les interventions thérapeutiques diminuaient et l’arrêt et l’initiation du facteur de croissance affectaient les résultats de la thérapie VHC. Dans le premier modèle, le type d’interféron pégylé IFN-alfa-a vs IFN -alfa-a et l’adhésion au traitement par l’IFN-alfa-a et la ribavirine, la randomisation au régime pégylé IFN-alfa-a par rapport au régime IFN-alfa-a était associée à un résultat plus favorable à la fois pour la réponse virologique prolongée. % CI, – et le point final combiné de la réponse virologique soutenue ou de la réponse histologique OU; % CI, – La découverte d’un taux de réponse virologique soutenue améliorée dans le groupe recevant IFN-alfa-a pégylé a déjà été rapportée L’adhésion au traitement par IFN a également été associée au point final combiné d’une réponse virologique soutenue ou d’une réponse histologique. ,; Le deuxième modèle comprend la modification de la dose pour l’anémie, la neutropénie, la toxicité non hématologique, l’initiation du facteur de croissance hématopoïétique soit l’érythropoïétine soit le G-CSF, et d’autres raisons. ont été identifiés, des modifications pour la toxicité non hématologique OU, % CI, – et autres raisons, par ailleurs non spécifiées OU; % CI, – étaient associés à une probabilité moindre de réponse virologique soutenue ou de réponse histologique. Le troisième modèle suggérait que toute modification de la dose était associée à une plus faible probabilité de réponse virologique soutenue et / ou de réponse histologique OU; % IC, -, indépendamment du type d’IFN-alfa-a et si le traitement par facteur de croissance hématopoïétique a été initié. L’initiation de l’érythropoïétine ou du traitement par G-CSF semble être associée à une augmentation du critère combiné de réponse virologique soutenue ou histologique. réponse OU,; % CI, – table

Tableau View largeTélécharger la diapositivePrécepteurs de la réponse à l’IFN-alfa-a ou à l’IFN-alfa-a thérapieTable View largeTéléchargement de la diapositivePrécepteurs de la réponse à l’IFN-alfa-a ou au traitement IFN-alfa-a pégylé

Discussion

Il est également possible que l’utilisation de facteurs de croissance par des patients ayant subi une réduction de dose pour toxicité hématologique ait permis une augmentation ultérieure de la dose chez ces sujets, influençant cette analyse vers l’hypothèse nulle. Nous avons trouvé une tendance à l’augmentation de la dose totale de ribavirine chez les sujets recevant le soutien du facteur de croissance, comparativement aux sujets qui ne l’étaient pas. P =, mais il n’y avait pas de différence dans les doses totales d’IFN-alfa-a ou d’IFN-alfa-a pégylé, que des facteurs de croissance hématopoïétiques aient été administrés ou non, car l’utilisation de facteurs de croissance hématopoïétiques n’était pas explicitement spécifiée. ont été la variabilité dans leur utilisation par les centres d’étude ou les enquêteurs individuels qui n’étaient pas nécessairement base d) sur le degré de toxicité hématologique, et ils peuvent avoir été utilisés trop tard au cours du traitement. Ces facteurs pourraient contribuer à l’absence d’association significative entre les doses d’IFN-alfa-a ou d’IFN-alfa-a pégylé et les doses de ribavirine. utilisation d’érythropoïétine ou de G-CSFAdherence à la thérapie ou la quantité de thérapie antivirale administrée s’est avérée être un facteur important dans le résultat du traitement de l’infection par le VHC Des études ont montré qu’il y a une réponse virologique soutenue plus élevée chez les personnes qui Un certain nombre d’études antérieures ont montré que les facteurs de croissance peuvent être utilisés pour gérer efficacement la toxicité hématologique due à un traitement anti-VHC, bien que cette approche n’a pas été bien étudiée chez les patients avec Co-infection par le VHC et le VIH Un essai randomisé contrôlé par placebo sur l’époétine-alfa, administré par voie sous-cutanée une fois par semaine chez des patients infectés par le VHC qui ont été traités par ribavirine plus IFN-alfa-a ou IF pégylée Le N-alfa-a et qui est devenu anémique a révélé que les taux moyens d’hémoglobine augmentaient avec le traitement par époétine-alfa, et que les doses de ribavirine étaient maintenues chez% des patients traités par époétine-alfa, comparé au% dans le groupe placebo. l’étude, la dose moyenne de ribavirine et le taux moyen d’hémoglobine ont augmenté lorsque les patients ont changé leur régime en époétine-alfa Une étude pilote de darbepoetin-alfa μ / kg toutes les semaines chez des patients infectés par le VHC traités par IFN-alfa pégylée. -a et la ribavirine ont révélé une augmentation des taux d’hémoglobine et% de maintien de la dose de ribavirine après des semaines Une analyse coût-efficacité a montré que l’utilisation de facteurs de croissance pour l’anémie induite par le traitement peut entraîner une Coût ajusté en fonction de la vie de $, un nombre généralement considéré comme acceptable Un essai randomisé de G-CSF μg par semaine versus pas de G-CSF chez des patients infectés par le VHC qui recevaient un traitement par IFN-alfa-a démontrait une non-significativité tendance vers hig sa réponse virologique soutenue dans le groupe G-CSF% vs%; P & gt; Une autre étude chez des patients traités par IFN-alfa-a et ribavirine pégylée a montré une amélioration significative du nombre de neutrophiles chez% des patients neutropéniques ayant reçu du G-CSF A ce jour, aucune étude n’a évalué l’utilisation de G-CSF chez les patients monoinfectés par le VHC ou utilisation de facteurs de croissance myéloïdes chez les patients infectés par le VIH-VHC en cours de traitement Bien que les données de cette analyse suggèrent que la modification de la dose pour la toxicité hématologique n’affecte pas les résultats, les résultats sont limités. Notre essai clinique n’a pas été conçu spécifiquement pour répondre à cette question. L’analyse multivariée a révélé que toute modification de dose semblait être associée à un résultat plus mauvais et que le soutien du facteur de croissance hématopoïétique était associé à un meilleur résultat. et que les facteurs de croissance hématopoïétiques peuvent être utilisés pour faciliter le dosage maximal du médicament. La prise en charge du facteur de croissance hématopoïétique peut avoir empêché les toxicités hématologiques et réduit les réductions de doses pour des raisons hématologiques et non hématologiques, car les réductions effectuées sur la base de la décision du clinicien et / ou du sujet pourraient être associées à des symptômes de toxicité hématologique. La toxicité justifiant la modification de la dose est relativement rare pendant la thérapie – même chez les individus co-infectés par le VHC-VIH – il sera important d’étudier les résultats chez ces patients dans des cohortes cliniques plus importantes afin d’évaluer plus précisément l’effet des toxicités hématologiques et l’utilisation des facteurs de croissance. les résultats du traitement du VHC Comme l’observance thérapeutique est un facteur important du résultat optimal du traitement anti-VHC, toute réduction de dose doit être évitée. Jusqu’à ce que des données plus définitives soient disponibles, il est judicieux d’utiliser des facteurs de croissance hématopoïétiques.

Remerciements

Nous remercions Janet Anderson et Tun Liu pour la fourniture de données statistiques, le AIDS Clinical Trials Group, le personnel du site et les patients impliqués dans cette étude. Soutien financierAIDS Groupe d’essais cliniques U AI et Centre for AIDS Research PIPIP conflits d’intérêtsMGP a servi de consultant pour F Hoffman La Roche et a reçu des honoraires de Gilead Sciences, F Hoffman La Roche, et Schering Plough PAV a siégé au conseil consultatif de Pfizer, Gilead, Merck, BMS, Schering et GSK; a siégé au Comité de sélection des points limites de Schering; a reçu des honoraires de Vertex, Gilead et BMS; et dispose d’options de souscription d’Immune Response Tous les autres auteurs: no conflicts