Relever la barre des résultats des tests de dépistage chez les nouveau-nés

Robert Guthrie, M.D., Ph.D. Crédit photo: PKU Test.com

Le dépistage systématique de tous les nouveau-nés pour les troubles héréditaires a débuté dans les années 1960 après que le microbiologiste américain Robert Guthrie, MD, Ph.D., a mis au point un test simple pour identifier les bébés atteints de la maladie phénylcétonurie (PCU). développer des symptômes invalidants. À mesure que le dépistage néonatal devenait plus largement disponible en tant que programme de santé publique, un plus grand nombre de conditions ont été ajoutées pour lesquelles un test de dépistage et un traitement précoce étaient disponibles.

Habituellement, le deuxième jour de la vie, alors qu’il est toujours à l’hôpital, le nouveau-né a le pied piqué et le sang est recueilli sur un papier filtre spécial. Le papier filtre est envoyé à un laboratoire, généralement le laboratoire de santé publique dans l’État où l’enfant est né, où le sang est ensuite testé.

Quel test est effectué sur le sang d’un nouveau-né?

Il reste beaucoup de controverse sur les conditions qui devraient être incluses dans un panel de dépistage néonatal. La liste varie d’un état à l’autre, même si le Panel de sélection d’uniformes recommandés (RUSP) approuvé par le Département américain de la santé et des services humains (HHS) spécifie 34 conditions de base.

Le RUSP a été essentiellement déclenché par l’amélioration d’une technologie appelée spectrométrie de masse en tandem, qui a permis des analyses rapides et simultanées des acides aminés et des acylcarnitines (acides gras) pour détecter plus de 40 erreurs innées du métabolisme – sans avoir besoin de sang supplémentaire un nouveau-né.

Silvia Tortorelli, M.D., Ph.D.

«C’était une énorme amélioration lorsque le Panel de dépistage unifié recommandé a établi que tous les enfants du pays devaient subir un dépistage des mêmes troubles», explique Silvia Tortorelli, M.D., Ph.D., codirectrice du Mayo Clinic Biochemical Genetics Laboratory.

« Avant le RUSP, la façon dont les enfants étaient dépistés dépendait de » miles « , c’est-à-dire que certains états passaient en revue 5 troubles, et d’autres états passaient plus de 30 ans. »

Bien que le RUSP ait rendu le dépistage néonatal plus cohérent d’un État à l’autre, l’effet n’a pas duré. Le dépistage néonatal: un enjeu émotif et émotif

« Le problème est maintenant que certains états ajoutent des conditions qui ne sont pas recommandées par le RUSP », explique Piero Rinaldo, M.D., Ph.D., co-directeur du Mayo Clinic Biochemical Genetics Laboratory. « Nous retournons donc dans un état d’hétérogénéité et de chaos. »

Piero Rinaldo, M.D., Ph.D.

Cet abandon du dépistage uniforme dans tout le pays a été alimenté par des groupes de défense des droits des parents. De tels groupes sont bien intentionnés et capables de faire un excellent travail – les origines mêmes du dépistage néonatal sont dues à ces groupes. Mais certains groupes préconisent des émotions brutes parce que les propres enfants des membres ont été affectés par une condition spécifique.

Amy L. White, CGC

«Très récemment, nous avons eu ce qui semble être un retour aux temps anciens où certains groupes de défense des parents ont directement demandé aux politiciens d’ajouter une condition au panel de dépistage des nouveau-nés», explique Amy L. White, CGC, Conseillère génétique chez Mayo’s Biochemical. Laboratoire de génétique. « Ces groupes veulent qu’un trouble particulier soit ajouté, même si la communauté génétique l’a rejeté parce qu’il n’y a pas encore de traitement pour le moment – ou que le test n’est pas complet – et que la maladie ne répond pas aux critères pour être ajouté le RUSP. Ethiquement, ces conditions ne devraient pas être sur le panneau. « 

Ajouter des conditions ajoute des défis

Ce n’est pas comme si le RUSP était statique ou obsolète. Le comité consultatif du secrétaire du HHS sur les troubles héréditaires chez les nouveau-nés et les enfants a créé un mécanisme pour proposer des conditions supplémentaires à inclure dans le RUSP et pour évaluer les conditions proposées via un examen indépendant des preuves externes. De cette manière, la liste est continuellement revue et modernisée. Par exemple, au cours des dernières années, des immunodéficiences combinées sévères (SCID), la maladie de Pompe, la mucopolysaccharidose de type I (MPS I) et l’adrénoleucodystrophie liée à l’X (X-ALD) ont été ajoutées au RUSP.

Pourtant, l’ajout de telles conditions signifie également ajouter de nouveaux défis. Un dépistage supplémentaire peut nécessiter de nouvelles techniques et de nouvelles mesures que certains laboratoires d’État pourraient ne pas avoir l’expérience ou le financement nécessaires pour les mettre en œuvre facilement. Tout changement prendra du temps à mettre en œuvre et pourrait exacerber les incohérences existantes. La complexité de la mise en œuvre d’un dépistage supplémentaire a conduit certains États à externaliser ce type de test.

«Il y a des divergences entre les États, donc tous les bébés ne reçoivent pas ce que nous appelons la« norme de soins »», explique le Dr Rinaldo.

« Le problème est, maintenant que cinq conditions supplémentaires ont été ajoutées au RUSP d’origine, le taux de réponse par chaque état est très différent. Certains États agissent rapidement, tandis que d’autres sont à la traîne parce qu’ils ont besoin de plus d’équipement ou de plus de gens », a-t-il ajouté. Les responsables de votre santé publique sont-ils bien informés?

En outre, certains hôpitaux et pédiatres ne connaissent pas les tests requis dans leur propre pays. Les parents qui sont préoccupés par une condition ou des conditions non contrôlées dans leur état ont la possibilité d’acheter un dépistage supplémentaire des nouveau-nés dans des laboratoires privés.

Dawn Peck, CGC

«En fait, j’ai dû commander (et acheter) des tests de dépistage supplémentaires pour l’un de mes enfants parce que notre État (Missouri) n’allait pas mettre en place un dépistage élargi avant six mois après la naissance de mon bébé», explique Dawn Peck, CGC. un conseiller génétique au laboratoire de génétique biochimique de Mayo.

Souvent, la seule information donnée aux parents est un paquet, ou un dépliant ou deux, sur le dépistage néonatal standard, qui peut ne pas inclure d’informations sur les options de dépistage supplémentaires. « Je savais que le dépistage supplémentaire était possible en raison de ce que je fais dans la vie », dit Peck. «Ce n’était pas quelque chose où mon fournisseur de soins de santé a dit:« Hé, voulez-vous commander ces tests supplémentaires pour votre bébé? « Je devais les demander. »

Le faux problème positif

Pour l’équipe du Laboratoire de génétique biochimique de la Mayo Clinic, alors que de plus en plus de conditions sont ajoutées au RUSP, la priorité est la performance du test et la minimisation des faux positifs, qui surviennent encore trop souvent dans les laboratoires de santé. Les faux positifs peuvent perturber les premières semaines délicates de la vie lorsque les parents doivent être en lien avec leurs nouveau-nés, et ils peuvent causer un stress émotionnel durable.

La définition d’un résultat faussement positif peut varier selon les états et les laboratoires, de sorte que les comparaisons exactes peuvent être difficiles. Dans certains états, les résultats anormaux qui déclenchent une demande de répétition ne sont pas considérés comme des faux positifs si le second échantillon donne des résultats normaux. Cependant, parce que cela nécessite un contact avec le patient et une collecte d’échantillons supplémentaires, le laboratoire de génétique biochimique de Mayo considère un faux positif pour le dépistage néonatal comme «tout résultat rapporté, plus tard normal, nécessitant un contact supplémentaire avec le patient».

Prenez le Minnesota, où se trouve le siège de la Mayo Clinic. Pendant de nombreuses années, Mayo a été contracté par l’Etat pour fournir une partie de l’écran du nouveau-né. En 2013, le taux de faux positifs du Laboratoire de génétique biochimique pour ce test était de 0,024%. Alors que, selon des données récentes, le taux de faux positifs moyen aux États-Unis est de 0,5%, ce qui signifie que la performance du test de Mayo est environ 25 fois meilleure que la moyenne.

« Nous voulons minimiser les faux positifs tout en trouvant de vrais positifs », explique White. «La plupart des agents de santé en génétique clinique savent qu’il y a encore beaucoup de faux positifs, ce qui rend les parents mécontents. Ils ne veulent pas avoir à revenir à l’hôpital, peut-être passer la nuit, et subir toute une série de tests coûteux sur leur bébé pour rien.

Ce genre de scénario est connu sous le nom de syndrome du bébé vulnérable.

« Il y a des dommages durables qui résultent de résultats faussement positifs », ajoute White. « J’ai vu cela directement avec mes propres clients, comment le stress sur les parents et les familles peut vraiment s’attarder. »

Les faux positifs sont si répandus que les médecins peuvent même devenir immunisés contre eux. «Il peut désensibiliser le médecin de famille qui voit un résultat anormal et peut supposer qu’il s’agit d’un autre faux positif», explique le Dr Tortorelli. « Quand, en réalité, cela pourrait être un vrai positif qui a besoin d’attention tout de suite. »

Mayo Clinic reçoit des résultats anormaux de partout dans le pays et considère que les tests de deuxième niveau sont essentiels pour confirmer un faux positif d’un vrai positif. Les tests de deuxième niveau sont généralement plus sensibles et spécifiques que le test de dépistage primaire chez le nouveau-né, mais pour diverses raisons, dont le coût, le temps et la complexité, ils ne peuvent pas être utilisés comme tests de dépistage primaires. En effectuant un second test lorsque les résultats du dépistage primaire sont anormaux, la valeur prédictive positive du dépistage néonatal peut être grandement améliorée.

«Nous sommes de grands défenseurs des tests de deuxième niveau parce que ces tests sont beaucoup plus sensibles et spécifiques, et ils ne nécessitent pas un nouveau spécimen de sang», explique le Dr Tortorelli. « Mais ils ne peuvent pas être utilisés pour le dépistage initial, car ces tests prennent plus de temps à effectuer et ne devraient être effectués sur ce petit pourcentage d’échantillons. »

Certains laboratoires d’État effectuent des tests de deuxième niveau, tandis que d’autres ne le font pas. Harmonisation du dépistage néonatal aux États-Unis et à l’étranger

Afin de pallier ce problème national (et international) de faux positifs et d’élever la barre des performances, en 2004, les médecins et les scientifiques de la Mayo Clinic ont développé un projet de dépistage appelé Region 4 Stork (R4S). Les outils R4S ont été conçus pour favoriser l’amélioration de la qualité de laboratoire du dépistage néonatal par spectrométrie de masse en tandem. Le projet offre un accès à la demande, gratuit, à des outils post-analytiques conçus pour interpréter les profils d’analytes d’un seul cas.

Le principe de base du logiciel R4S est qu’un résultat anormal n’est pas défini exclusivement comme un écart par rapport à la normale. Le logiciel évalue également dans quelle mesure un résultat est cohérent avec la gamme de maladies pour chaque condition, une évaluation qui est plus informative qu’une valeur de seuil «taille unique» traditionnelle. Ceci a été rendu possible grâce à une base de données de cas de taille massive véritablement positive, qui a réuni un niveau sans précédent de coopération et de collaboration à l’échelle mondiale.

« L’objectif derrière R4S était d’avoir au moins 50 cas de chaque condition dans le panneau recommandé (RUSP) », explique le Dr Rinaldo. « Je pense, à une ou deux exceptions, nous sommes là. Et pour certaines maladies, nous avons des milliers de cas. « 

La base de données de R4S a augmenté pour inclure les cas provenant de plus de 154 programmes de santé publique et de laboratoires privés de 64 pays. Et parce que la base de données a une telle utilité clinique significative, beaucoup de laboratoires de dépistage néonatal utilisent maintenant R4S dans leurs opérations quotidiennes.

Dans une étude de 2014 menée par Mayo, les métriques de performance des outils de R4S ont été comparées au résultat basé sur les valeurs seuils pour les analytes sélectionnés dans le programme de dépistage en Californie. L’étude, publiée dans Genetics in Medicine, était une revue rétrospective des résultats de 176,186 bébés nés en Californie entre le 1er janvier et le 20 juin 2012. Remarquablement, l’étude a conclu que les outils R4S, les tests de deuxième niveau et d’autres les règles d’interprétation auraient pu ramener le taux de faux positifs à 0,02%, réduisant jusqu’à 90% les cas de faux positifs en Californie.

Plus récemment, Mayo a introduit une version affinée de R4S, appelée Collaborative Laboratory Integrated Reports (CLIR), qui compte déjà 54 sites dans le monde.

« Si nous considérons R4S comme unidimensionnel, nous pouvons maintenant passer à trois dimensions avec CLIR », explique le Dr Rinaldo. « Maintenant, nous pouvons ajuster les résultats pour un certain nombre de covariables démographiques, ce qui a été un problème pour de nombreux laboratoires de dépistage néonatal standard. CLIR peut prendre des valeurs et les corriger pour l’âge, le poids à la naissance et le sexe. Ces variables peuvent faire une énorme différence – c’est pourquoi les autres laboratoires ont tendance à avoir des valeurs seuils différentes, en particulier pour les bébés prématurés. Les ‘prématurés’ sont l’endroit où se produisent la plupart des faux positifs. « 

Bien que CLIR soit disponible gratuitement pour les laboratoires, l’équipe du Dr Rinaldo n’a qu’une seule condition: que les utilisateurs apportent ouvertement leurs données.

CLIR est ce qui a incité White à apporter sa vaste expérience en tant que conseiller génétique au Laboratoire de génétique biochimique il y a plusieurs années.

«C’était génial de voir le développement de CLIR, qui a débuté sous le nom de R4S», explique White. «CLIR abrite tellement de données de dépistage néonatal provenant de plusieurs États et pays – et de notre propre laboratoire – que nous sommes en mesure de différencier les bébés vraiment atteints des bébés non affectés. Donc, si vous comparez la Mayo Clinic à n’importe quel laboratoire d’état qui offre un dépistage néonatal par le biais de programmes de santé publique, Mayo a le plus faible taux de faux positifs, ce qui est impressionnant. « 

Elle ajoute: «Nous voulons fournir à ces familles et à leurs nouveau-nés les résultats de test les plus précis possibles. Le dépistage néonatal peut et continuera de sauver la vie des enfants et d’améliorer ainsi leur qualité de vie. Si nous pouvons éliminer cette inquiétude que les parents obtiennent avec des faux positifs, nous voulons y parvenir. « 

L’outil CLIR: un coup d’oeil

L’outil à condition unique intègre des modèles complexes de résultats de test en un seul score. Le score est évalué par rapport à un seuil de signification clinique, et lorsqu’il est trouvé informatif, il représente également un degré de probabilité de maladie, représenté par un rang centile par rapport aux cas positifs confirmés. Dans cet exemple, un patient est évalué à l’aide de l’outil conçu pour identifier le trouble lysosomial Mucopolysaccharidose de type I (MPS I). Le score est informatif et est classé au 51ème centile par rapport à cinq cas positifs confirmés.

Le fondement sous-jacent des outils à condition unique est la reconnaissance des analytes et des rapports d’analytes les plus utiles pour établir un diagnostic biochimique d’une maladie spécifique. Les marqueurs où il y a le plus de séparation entre les individus atteints de la maladie et la population de référence sont les plus informatifs et reçoivent le poids le plus élevé dans le processus de notation. L’outil de condition unique comprend un graphique montrant les valeurs examinées (losanges rouges) pour démontrer visuellement où un cas particulier tombe par rapport aux plages de référence et de maladie établies pour chaque analyte.

Le double diagramme de dispersion est un outil conçu pour fournir un diagnostic différentiel entre deux conditions avec des phénotypes biochimiques similaires. Ceci est particulièrement utile pour la prévention des résultats faux positifs. Dans ce cas, l’outil a tracé le cas actuel (losange rouge) avec des données provenant d’échantillons MPS-I positifs confirmés et d’échantillons trouvés positifs pour MPS-I. La capacité à différencier ces deux populations augmente la valeur prédictive positive du test sous évaluation.