Reconsidérer l’immunothérapie adjuvante pour la tuberculose

Contexte Des schémas raccourcis pour le traitement de la tuberculose pulmonaire TB sont urgemment nécessaires pour faciliter son éradication globale Un traitement prolongé est actuellement nécessaire pour prévenir la rechute, qui serait due aux foyers persistants d’infection semi-rigide contenue dans les granulomes. Méthodologie La littérature médicale a été revue pour identifier les essais cliniques. L’immunothérapie adjuvante contre la tuberculose, ainsi que d’autres études sur la relation entre l’état immunitaire et la rechute ou la réactivation de la tuberculoseRésultats Quatre études d’interféron thérapeutique ont montré son incapacité à augmenter efficacement la capacité mycobactéricide des macrophages pulmonaires. elle a retardé la réponse microbiologique au traitement, alors que des essais contrôlés de traitements anti-TNF à forte dose de prednisolone et d’étanercept [un récepteur soluble du TNF] ont montré que ces interventions accéléraient significativement la réponse au traitement. Quatre rétrospectives on a identifié des études dans lesquelles la réponse au traitement antituberculeux a été accélérée et / ou le risque de rechute a été réduit chez les personnes ayant une co-infection par le virus de l’immunodéficience humaine; Une étude a montré que le syndrome de reconstitution immunitaire dû au traitement antirétroviral était associé à un risque accru de rechute. Plusieurs études ont montré que les granulomes peuvent être efficacement ciblés et perturbés par l’anticorps anti-TNF infliximab, apparemment en raison de sa capacité à se lier à la surface cellulaire. TNF et induire l’apoptose dans les cellules exprimant le TNFConclusions Ces résultats soutiennent l’hypothèse selon laquelle la réponse granulomateuse de l’hôte à la tuberculose pourrait paradoxalement protéger les mycobactéries séquestrées du traitement antituberculeux administré et que le traitement pourrait être amélioré par une perturbation thérapeutique des granulomes. sont garantis

Le granulome, caractéristique de la réponse de l’hôte à l’infection mycobactérienne, représente une stratégie pour contenir physiquement les infections qui ne peuvent être éradiquées par les défenses de l’hôte. Le recrutement séquentiel des cellules sur le site de l’infection Mycobacterium tuberculosis constitue une barrière physique à la dissémination mycobactérienne. Face à cet environnement, les mycobactéries subissent des altérations profondes du métabolisme, de la biosynthèse et de la réplication. Cette adaptation constitue la base de la latence clinique de la tuberculose. Bien que l’élucidation de la biologie de ces micro-environnements soit possible. La plupart des recherches sur cette question a été réalisée en utilisant des modèles in vitro, tels que la privation d’oxygène ou la croissance intracellulaire dans les macrophages les modèles ont un identifiant voies métaboliques activées, par exemple, la voie de dérivation du glyoxylate et les systèmes régulateurs-composants Rvc / DosR requis pour la persistance mycobactérienne

Figure Vue largeTélécharger diapositive Granulome pulmonaire tuberculeux La région centrale des cellules géantes multinucléées, des mycobactéries et des débris nécrotiques est entourée d’anneaux concentriques de cellules épithélioïdes et de lymphocytes étroitement apposés, avec un plus petit nombre de neutrophiles, de plasmocytes et de fibroblastes. région de cellules géantes multinucléées, de mycobactéries et de débris nécrotiques sont entourés d’anneaux concentriques de cellules épithélioïdes et de lymphocytes fortement apposés, avec un plus petit nombre de neutrophiles, de plasmocytes et de fibroblastesKarakousis et al ont récemment rapporté une étude de la biologie de la dormance artificielle. granulomes constitués de microfibres creuses, semi-perméables contenant de la tuberculose, implantées par voie sous-cutanée chez la souris Les fibres, qui permettent la diffusion des nutriments et des médiateurs solubles mais excluent les cellules intactes, sont rapidement entourées de macrophages et de lymphocytes. réponses mmune; Karakousis et ses collègues ont trouvé que les mycobactéries contenues dans ces lésions s’adaptaient rapidement à l’environnement altéré, montrant une unité stationnaire de formation de colonies de CFU, un métabolisme réduit, des gènes altérés. profils d’expression, y compris l’activation de Rvc / DosR, et une sensibilité réduite aux effets bactéricides de l’isoniazide On pense que l’isoniazide tue principalement les bacilles réplicats actifs du point de vue métabolique, au cours de la phase précoce de la thérapie. Il s’agit donc du premier modèle expérimental dans lequel les granulomes interfèrent avec la stérilisation. Le traitement de la tuberculose active nécessite actuellement des mois de multirésistance. Les rechutes se produisent si l’adhérence du patient est insuffisante. % o f cas On pense que l’exigence d’un traitement prolongé reflète l’inactivité relative des médicaments actuels contre les organismes semi-formants contenus dans les granulomes; Cependant, cette hypothèse n’a jamais été explicitement testée. La longue durée du traitement constitue un obstacle majeur à l’éradication globale de la tuberculose. Le développement de nouveaux traitements capables de raccourcir la durée du traitement antituberculeux est reconnu comme un objectif majeur de la découverte de médicaments antituberculeux [ La conception d’essais cliniques pour tester de nouveaux traitements pose plusieurs défis L’existence d’une thérapie standard de courte durée efficace mais inefficace rend les essais conventionnels prolongés, importants et coûteux. En conséquence, la plupart des études d’immunothérapie adjuvante contre la tuberculose ont adopté une stratégie alternative , testant de nouveaux traitements chez des patients atteints de multirésistante ou substituant des marqueurs de substitution qui indiquent un risque de rechute, tel que le statut de culture des expectorations ou le temps de conversion des expectorations en tant que critère de jugement principal. log du nombre d’expectorations dans les UFC au cours du premier mois Les nth de traitement sont des indicateurs reconnus d’augmentation du risque de rechute chez les patients atteints de tuberculose Cependant, l’utilisation de ces paramètres a le désavantage potentiel d’exiger que le traitement expérimental soit administré pendant la phase initiale de la tuberculose.

Essais cliniques de l’immunothérapie adjuvante

L’IFN-γ IFN-γ est essentiel pour les défenses immunitaires antimycobactériennes Chez la souris, l’IFN-γ augmente la capacité mycobactéricide des macrophages en favorisant la production d’intermédiaires azotés réactifs, tels que l’oxyde nitrique Le premier essai d’IFN-γ thérapeutique Condos et al. Dans cette étude non contrôlée, μg d’IFN-γ a été administré par voie aérosol à des patients atteints de tuberculose multirésistante en plus de leur traitement antérieur. L’étude a révélé que les résultats des frottis d’expectoration devenaient négatifs et que le nombre d’UFC avait tendance à diminuer. Trois autres études similaires menées par d’autres chercheurs qui différaient par le type, la dose et la voie d’administration de l’IFN ne satisfaisaient même pas cette mesure modeste. ] Le seul essai randomisé, multicentrique, contrôlé par placebo, de l’IFN-γ inhalé pour la tuberculose MDR a été initié par InterMune dans d prématurément en raison d’un manque d’efficacité; ses résultats n’ont jamais été publiés Des recherches subséquentes ont indiqué que les gènes induits par l’IFN-γ, tels que IP- et iNOS, sont déjà régulés positivement dans les poumons chez les patients tuberculeux et que l’aérosol thérapeutique IFN-γ a relativement peu d’effet additionnel. les résultats indiquent que la capacité mycobactéricide modeste des macrophages du poumon ne peut pas être efficacement augmentée par IFN thérapeutique

Table View largeTélécharger les essais cliniques de l’IFN adjuvant pour le traitement de la tuberculose pulmonaire multirésistanteTable View largeTélécharger les essais cliniques de l’IFN adjuvant pour le traitement de la tuberculose pulmonaire multirésistante IL-IL favorise la réplication des lymphocytes T et est essentiel pour la fonction immunitaire cellulaire et la formation de granulomes. une petite étude, sans insu, des régimes d’IL à faible dose quotidienne ou journalière chez les patients atteints de tuberculose multirésistante a montré que le régime quotidien semblait diminuer les taux de bacilles acido-résistants ph. Sur la base de cette observation préliminaire, essai randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo de l’effet de IL- sur la conversion des résultats de culture d’expectoration a été menée par l’unité de recherche sur la tuberculose Case Western Reserve Université Cleveland, OH avec des patients Ougandais, non infectés par le VIH avec tuberculose pharmacosensible L’IL- ou le placebo a été administré deux fois par jour pendant le premier mois de traitement standard. L’étude a révélé des retards significatifs dans la clairance de l’UFC M tuberculosis viable et la conversion des résultats de la culture des expectorations dans le bras IL- Ce rapport a été la première indication clinique d’un antagonisme possible lors d’une chimiothérapie combinée à une immunothérapie antituberculeuse

Figure View largeTélécharger la diapositive Effet délétère de IL- sur les points finaux microbiologiques des expectorations dans une étude de sujets atteints de tuberculose pulmonaire Adapté de UFC, unités formant des coloniesFigure View largeTélécharger la diapositiveEffet délétère de IL- sur les points finaux microbiologiques des expectorations dans une étude de sujets pulmonaires tuberculose Adapté de CFU, les unités formant colonies TNN TNF, comme IFN-γ, est essentiel pour les défenses de l’hôte contre la tuberculose TNF est une cytokine pro-inflammatoire puissante qui est exprimée par les macrophages et les cellules T, d’abord comme cytokine associée à la surface cellulaire. puis, après clivage des domaines d’ancrage membranaire, comme homotrimère soluble le TNF stimule la libération de cytokines inflammatoires, de molécules d’adhésion endothéliales et de chimiokinesTNF joue un rôle central dans la réponse de l’hôte à la tuberculose mycobactérienne. ou après stimulation par des protéines mycobactériennes ou des glycolipides [, -] TNF est exprimé sur le site de la maladie à pat Les taux de TNF augmentent peu après le début du traitement antituberculeux , peut-être en raison d’une libération de composants microbiens qui stimulent la production de TNF Les niveaux diminuent ensuite lorsque la charge bacillaire est réduite par traitement TNF est essentiel pour la formation et le maintien des granulomes Neutralisation du TNF chez les animaux de laboratoire interfère avec le recrutement précoce des cellules inflammatoires au site d’infection M tuberculosis et inhibe la formation ordonnée de granulomes En outre, le blocage du TNF réduit également l’activité microbicide de macrophages et cellules NK En conséquence, les animaux déficients en TNF sont très sensibles aux infections granulomateuses Des études récentes indiquent également que le risque de tuberculose est multiplié chez les individus présentant des polymorphismes dans les régions promoteurs du TNF , et le risque peut augmenter de jusqu’à-fois chez les patients traités avec des antagonistes du TNF voir « Can Granul Les deux études cliniques contrôlées ont examiné les effets de thérapies immunosuppressives et / ou anti-TNF sur les résultats microbiologiques de la tuberculose. Les deux études ont été menées chez des patients infectés par le VIH dont les réponses immunitaires à la tuberculose étaient relativement préservées. nombre élevé de cellules CD et maladie pulmonaire cavitaire Les essais ont partagé un seul groupe de contrôle du placebo pour la seule thérapie de la tuberculose. Leur objectif principal était d’examiner le rôle du TNF dans l’accélération de la progression de la maladie VIH due à la tuberculose; Cependant, les deux études ont recueilli de façon prospective des données cliniques et microbiologiques comme indicateurs de sécurité. Les résultats ont été comparés à ceux des sujets témoins appariés par le nombre de cellules CD La conversion des résultats de culture des expectorations a eu lieu une médiane de jours auparavant dans le bras étanercept P = chiffre L’étanercept a été bien toléré Il n’y a pas eu d’opportunisme grave infections: le nombre de cellules CD a augmenté de cellules / μL après un mois de traitement à l’étanercept P =, pour comparaison avec les sujets témoins; cet effet peut avoir été associé à l’inhibition de l’apoptose Le bras étanercept a également montré des tendances vers une résolution supérieure des infiltrats pulmonaires, la fermeture des cavités pulmonaires, l’amélioration du score de performance et le gain de poids; ces résultats ont approché la signification statistique, en dépit du petit nombre de sujets traités

Figure Vue largeDownload slideAccelération de la conversion des résultats de culture d’expectoration associés à l’administration d’étanercept et de méthylprednisolone à forte dose mg / kg / jour chez les patients atteints de tuberculose pulmonaire Chaque symbole représente un sujet individuel Les résultats des traitements d’étanercept et de méthylprednisolone à dose élevée diffèrent sujets par analyse de Kaplan-Meier P = et, Adapté de Figure Vue largeDownload slideAccelération de conversion des résultats de culture d’expectoration associés à l’administration d’étanercept et de méthylprednisolone à forte dose mg / kg / jour chez des patients atteints de tuberculose pulmonaire. Les résultats des traitements à l’étanercept et à la méthylprednisolone à haute dose différaient de ceux des sujets témoins par l’analyse de Kaplan-Meier P = et, respectivement Adapté de Méthylprednisolone à forte dose Un effet microbiologique substantiellement plus important a été observé par Mayanja -Kizza et al dans lequel s Le prednisolone a été sélectionné sur la base d’une étude de phase I indiquant qu’il a réduit le taux de production de TNF stimulé par la tuberculose ex vivo par le traitement par la prednisolone. la moitié La dose quotidienne a été réduite à mg / kg au cours du deuxième mois; le sujet moyen a reçu une dose cumulée de & gt; Bien que l’utilisation de corticostéroïdes pour améliorer les symptômes de la tuberculose ait été largement expérimentée, aucune étude antérieure n’a examiné les effets microbiologiques de doses de cette ampleur. De manière inattendue, la moitié des sujets traités par prednisolone ont eu une conversion négative après mois. P = chiffre Cet effet était plus important que celui observé dans l’étude de référence dans laquelle l’ajout de rifampicine à un traitement de streptomycine et d’isoniazide pendant un mois a réduit le taux de rechute de% à L’effet du traitement par la prednisolone n’était pas dû à la réduction de la production d’expectorations, qui a diminué de manière similaire pendant le traitement dans les deux bras de l’étude. Il n’y a pas eu d’infections opportunistes graves. les sujets étaient plus susceptibles de présenter d’autres effets indésirables graves et précoces, y compris l’œdème, l’hyperglycémie, Les deux autres essais prospectifs randomisés de corticostéroïdes d’appoint administrés à des doses plus faibles ont observé des effets similaires, bien que plus faibles, sur la cinétique de conversion des résultats de culture d’expectoration Un troisième essai n’a trouvé aucun effet . rapports d’effets délétères des corticostéroïdes sur les résultats microbiologiques chez les patients atteints de tuberculose

Les granulomes interfèrent-ils avec la stérilisation?

L’incidence de la tuberculose est élevée chez les patients traités par prednisone ou étanercept , indiquant que ces traitements interfèrent avec la formation et / ou le maintien du granulome chez l’homme, comme chez les animaux de laboratoire. Paradoxalement, lorsqu’ils sont administrés aux patients tuberculose, ces traitements accélèrent la réponse microbiologique à la thérapie, effet associé à une diminution du risque de rechute. Ces essais peuvent-ils être interprétés comme indiquant un bénéfice thérapeutique potentiel de la thérapie anti-granulomateuse adjuvante dans la tuberculose? Aucun marqueur de substitution n’a encore été entièrement validé comme prédicteur de la rechute de la tuberculose ou comme indicateur de l’efficacité de nouvelles thérapies antituberculeuses. De plus, l’expérience de ces marqueurs au cours de la thérapie antituberculeuse conventionnelle ne permet pas nécessairement de prédire l’expérience de l’immunothérapie. La souris peut être un mauvais modèle pour étudier les effets thérapeutiques de la perturbation granulomateuse, cependant, parce que les granulomes de la tuberculose murine sont des collections lâches d’activés. macrophages épithélioïdes et lymphocytes dépourvus des cellules géantes multinucléées, nécrose, caséification et cavitation caractéristiques de la pathologie humaine Chez l’homme, la maladie cavitaire est associée à une conversion tardive des expectorations et à un risque accru de rechute Tuberculose granulomes en Guinée Les vaccinations antérieures avec le BCG réduisent l’activité bactéricide de l’isoniazide chez le cobaye, alors que ce n’est pas le cas chez la souris Aucune étude analogue n’a encore examiné les effets des corticostéroïdes ou des inhibiteurs du TNF pendant la thérapie antituberculeuse chez le cobaye. le cobaye Certains inhibiteurs du TNF L’absence d’antagonistes spécifiques du TNF hautement puissants pour le cobaye ou le lapin limite le rôle actuel de ces modèles animaux dans le traitement de cette question. Le SIDA, comme la corticothérapie à forte dose, inhibe profondément la réponse granulomateuse à la réponse granulomateuse. Infection mycobactérienne Contrairement à l’immunosuppression iatrogène, la dysfonction immunitaire due au SIDA peut s’aggraver en raison de la progression du VIH ou s’améliorer après l’instauration du traitement antirétroviral, compliquant ainsi l’analyse de ses effets sur la thérapie antituberculeuse Seule l’étude prospective de l’influence du VIH sur la rechute Sonnenberg et ses collègues ont étudié la tuberculose récidivante dans une cohorte de mineurs sud-africains avec et sans infection par le VIH, en utilisant l’analyse du polymorphisme de la longueur des fragments de restriction pour distinguer les vraies rechutes des maladies dues à la réinfection. taux total de récurrence Le typage des souches a révélé que ces cas étaient principalement dus à une réinfection dont le taux augmentait – plutôt que la vraie rechute – dont le taux était réduit de moitié. Plusieurs études supplémentaires utilisant des marqueurs de substitution confirment l’observation selon laquelle le VIH l’infection peut améliorer l’efficacité de la thérapie antituberculeuse Une analyse combinée des études de consortium sur les essais de tuberculose et indique que les taux de conversion des expectorations de mois pour les patients infectés par le VIH étaient supérieurs à ceux des patients non infectés% vs%; P & lt; Enfin, une vaste étude multicentrique sur la chimiothérapie antituberculeuse pour les personnes infectées par le VIH, lancée conjointement par AIDS Clinical Trials Group et les programmes communautaires Terry Beirn de recherche clinique sur Le SIDA à l’époque pré-HAART a trouvé que% des sujets avaient une conversion des résultats de culture d’expectorations négative en semaine d’étude et que la rechute du point final principal ne pouvait pas être évaluée parce que les taux étaient étonnamment bas dans tous les bras de traitement. Les patients qui commencent à recevoir un traitement combiné contre le SIDA et la tuberculose connaissent une récupération particulièrement rapide des fonctions immunitaires spécifiques à la tuberculose. Ce syndrome, appelé « syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire » IRIS, survient le plus souvent chez les patients atteints de SIDA avancé. et tuberculose extrapulmonaire Les patients avec IRIS sont généralement anergiques avant de commencer un traitement antirétroviral, mais Ils réagissent de façon «paradoxale» au traitement (fièvre aggravée, infiltrats pulmonaires, lymphadénopathie, etc.) en raison de la reconstitution immunitaire. Une étude de Narita et al a révélé une augmentation risque de récidive de la tuberculose chez les patients ayant présenté un IRIS au début du traitement antituberculeux

Les granulomes peuvent-ils être ciblés efficacement?

L’expérimentation formelle de l’hypothèse selon laquelle la perturbation du granulome accélère la réponse au traitement antituberculeux nécessitera un moyen efficace de cibler et de perturber les granulomes humains. L’expérience avec la prednisolone indique que les corticostéroïdes ne constituent pas la meilleure intervention pour tester cette hypothèse. Ce profil d’innocuité empêchera probablement le traitement par la prednisolone à haute dose de devenir un traitement de première intention, même si d’autres aspects de l’efficacité thérapeutique de la tuberculose pourraient être évités. Le traitement d’autres maladies inflammatoires chroniques, comme la polyarthrite rhumatoïde, a été transformé au cours de la dernière décennie par le développement de thérapies ciblées qui bloquent des aspects spécifiques de la cascade inflammatoire, comme le TNF, tout en évitant les toxicités reconnues des corticostéroïdes à forte dose thérapie Plusieurs études indiquent que nfliximab anti-TNF, peut être très efficace pour perturber les granulomes établis, car la réactivation des infections granulomateuses latentes a été l’un de ses effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés La tuberculose survient à un taux de cas par personne-années pendant les premiers jours d’infliximab traitement par étanercept et cas par année-personne dans l’ensemble des États-Unis Le risque posé par l’infliximab diminue par la suite en fonction de la réactivation d’une infection latente préexistante, alors que celui de l’étanercept Les infections granulomateuses autres que la tuberculose sont également plus fréquentes chez les patients traités par l’infliximab Des différences correspondantes entre l’infliximab et l’étanercept existent dans leurs indications thérapeutiques Seul l’infliximab est efficace pour le traitement des inflammations granulomateuses chroniques. maladies, telles que la maladie de Crohn se, sarcoïdose, ou granulomatose de Wegener Chez les patients atteints de la maladie de Crohn, une dose unique d’infliximab peut induire des rémissions durables et la fermeture des fistules entériques chroniques Cet effet s’explique difficilement par la pharmacocinétique de la liaison au TNF soluble. , mais pourrait refléter sa capacité à induire l’apoptose dans les monocytes et lymphocytes activés en se liant au TNF de surface cellulaire Ce mécanisme, qui tue vraisemblablement les cellules exprimant le TNF qui constituent les granulomes, fait actuellement l’objet de recherches en cours. étudiée comme traitement d’appoint pour la tuberculose Pour qu’une telle étude soit réalisée de manière sûre et éthique, elle doit s’assurer que les sujets ne sont pas exposés à un risque excessif d’infection mycobactérienne disséminée ou incontrôlée. En effet, dans les cas MDR, le confinement reste une alternative viable à l’éradication. Les essais d’étanercept et de méthylprednisolone décrits précédemment indiquent que d’autres traitements anti-inflammatoires et anti-TNF puissants ne présentent pas en soi de risque significatif pour les patients atteints de tuberculose pulmonaire. coïnfection avec le VIH Ce risque peut être encore réduit en retardant le traitement par infliximab jusqu’à la première semaine de traitement, après quoi les numérations d’UFC des expectorations ont diminué de près de logarithmie, en testant d’abord les doses subthérapeutiques, en surveillant étroitement les hémocultures et les résultats cliniques. Contrairement à l’isoniazide et à la rifampicine, la longue demi-vie sérique de la moxifloxacine assure que ses taux restent supérieurs à la CMI de la tuberculose tout au long de la période de traitement. D’autres risques peuvent également être pris en compte dans les cas de tuberculose associée à l’infliximab. Comme les patients avec IRIS associé au SIDA, tous les patients En cas d’IRIS associé à l’infliximab, la tuberculose extrapulmonaire et / ou disséminée était présente au moment du diagnostic; IRIS peut donc être improbable chez les patients présentant une maladie pulmonaire limitée. Néanmoins, une surveillance d’IRIS avec des corticostéroïdes à faible dose ou une administration répétée d’infliximab peut être appropriée. Ces mesures réduiront les risques anticipés posés par la participation à l’étude à un niveau acceptable.

Résumé

Bien que les granulomes soient une partie essentielle des défenses de l’hôte contre les infections mycobactériennes, ils semblent paradoxalement protéger les bacilles de la tuberculose pendant la thérapie antituberculeuse. Des études supplémentaires sur la perturbation ciblée des granulomes sont nécessaires pour mieux comprendre la biologie des granulomes, pour éclairer la découverte de médicaments. nouvelle approche thérapeutique dans la tuberculose

Remerciements

Je tiens à remercier les Drs William Newman, Melissa Taggart et Susan Wang Louisiana State University Health Science Center de la Nouvelle-Orléans pour avoir fourni la photomicrographie utilisée. Conflits d’intérêts potentiels RSW a reçu une subvention de recherche de Wyeth Pharmaceuticals pour étudier les effets du TNF des inhibiteurs de l’expression in vitro de l’immunité mycobactérienne, et d’Immunex, pour étudier les effets de l’étanercept impliquant un essai clinique sur la tuberculose, et a servi de consultant pour Amgen