Prophylaxie par le fluconazole pour la prévention de la candidose chez les prématurés: une méta-analyse utilisant des données au niveau du patient

Contexte Candidose invasive La CI est une cause importante de septicémie chez les prématurés et est associée à un risque élevé de décès et de déficience neurodéveloppementale. La prévention des CI est devenue une préoccupation majeure chez les nourrissons de très faible poids de naissance, le fluconazole étant de plus en plus utilisé comme prophylaxie. Nous avons obtenu des données au niveau patient auprès des investigateurs de l’étude et effectué une analyse agrégée. La fréquence de chaque effet chez les nourrissons ayant reçu une prophylaxie par fluconazole vs placebo a été comparée. IC et mort, IC, mort, colonisation par Candida et résistance au fluconazole parmi les isolats testés Les paramètres de sécurité évalués comprenaient les paramètres cliniques et de laboratoireRésultats La prophylaxie par le fluconazole réduisait les chances de colonisation IC ou de mort, IC et Candida pendant la période d’exposition au médicament. acebo: odds ratios de% intervalle de confiance [IC], -,% CI, -, et% CI, -, respectivement L’incidence des événements indésirables cliniques et de laboratoire était similaire chez les nourrissons ayant reçu le fluconazole par rapport au placebo Aucune différence statistiquement significative dans la proportion d’isolats testés qui étaient résistants au fluconazole entre le groupe fluconazole et le groupe placebo. Conclusions La prophylaxie par le fluconazole est efficace et sûre pour réduire la colonisation par IC et Candida chez les prématurés et n’a aucun effet sur la résistance

le fluconazole; candidose, prématurés, méta-analyse Candidose invasive La CI est une cause importante de septicémie chez les prématurés et est associée à un risque élevé de décès et de déficience neurodéveloppementale Le risque de CI est inversement proportionnel au poids à la naissance, avec ceux pesant & lt; g à la naissance au risque le plus élevé IC est également associé à l’utilisation d’antibiotiques à large spectre, notamment les céphalosporines de troisième génération, les lignées veineuses centrales, la nutrition parentérale et les antagonistes de l’histamine Le fluconazole est de plus en plus utilisé comme prophylaxie chez les nourrissons de très faible poids à la naissance & lt; g Des études antérieures comparant l’utilisation de la prophylaxie par le fluconazole à des témoins historiques ont montré que la prophylaxie par le fluconazole était efficace pour réduire l’incidence des IC Cependant, plusieurs de ces études présentaient une incidence plus élevée de candidose. pratique clinique Six essais contrôlés randomisés ont été menés Quatre de ces essais ont démontré une diminution de l’incidence des IC chez les nourrissons traités par fluconazole par rapport aux patients sous placebo [, -] Les effets indésirables observés pendant l’exposition au fluconazole ont également été documentés. Ces études ont été menées chez des nourrissons et chez des nourrissons. Les petits échantillons des études précédentes ont limité leur capacité à évaluer de manière adéquate l’innocuité de la prophylaxie par le fluconazole et l’innocuité du fluconazole. l’impact de la prophylaxie par le fluconazole sur le développement de la résistance La prophylaxie par le fluconazole chez les prématurés n’a pas été adoptée, probablement en raison de ces limites. L’objectif de la présente étude était d’analyser les données sur les patients tirées d’essais randomisés disponibles aux États-Unis pour évaluer l’efficacité et la tolérance du fluconazole en prophylaxie. nourrissons prématurés

Méthodes

Nous avons identifié tous les essais randomisés contrôlés par placebo évaluant la prophylaxie par le fluconazole chez les prématurés menés aux États-Unis. En raison des différences potentielles dans l’épidémiologie des profils de résistance des espèces Candida et fluconazole, nous avons exclu les études réalisées dans d’autres pays. Les résultats de l’analyse complète ont été définis comme l’ensemble des analyses randomisées en intention de traiter des nourrissons randomisés. Toutes les comparaisons statistiques ont été effectuées avec un niveau α de Aucun essai n’a été effectué pour les comparaisons multiples Toutes les analyses ont été réalisées en utilisant le logiciel SAS version SAS InstituteFour les essais répondant aux critères de l’étude Table Trial était une étude monocentrique où les nourrissons étaient inclus dans le bras fluconazole et les nourrissons dans le bras placebo Rectal cultures pour les espèces de Candida ont été obtenus à l’entrée de l’étude et les jours de la vie, et pour tous les enfants; nourrissons & lt; Les cultures de sang, d’urine et de liquide céphalorachidien ont été obtenues à la discrétion du médecin traitant, et toutes les cultures positives pour Candida ont été notées. L’alanine aminotransférase ALT et l’aspartate aminotransférase AST ont été obtenues chez tous les nourrissons à l’étude. entrée et sur les jours de vie, et entérocolite nécrosante NEC, maladie pulmonaire chronique, hémorragie intraventriculaire IVH, et la mort ont été considérés comme ayant eu lieu si elles ont été diagnostiquées au cours de la période d’étude Le résultat principal était la colonisation de Candida

Dose Fluconazole Dose Durée du traitement Critères d’exclusion Essai – & lt; g h mg / kg tous les h pendant la première semaine, puis tous les jours wk Insuffisance hépatique, anomalie congénitale nécessitant une intervention chirurgicale, anomalies chromosomiques, survie attendue & lt; h Procès – & lt; g d mg / kg tous les h pendant wk, tous les h pendant wk, puis tous les jours wk Insuffisance hépatique Essai – & lt; g et & lt; wk d mg / kg tous les h pendant wk puis tous les h wk Manque d’essai de colonisation de Candida – & lt; gh mg / kg deux fois par semaine wk Foie ou insuffisance rénale, candidose au moment de l’inscription View LargeTrial était une étude monocentrique qui recrutait des nourrissons dans chacun des bras Les nourrissons étaient exclus s’ils souffraient d’insuffisance hépatique Des cultures de surveillance fongique ont été obtenues à partir du nasopharynx ou du tube endotrachéal si intubé, aine, ombilic et selles ou rectum à l’entrée de l’étude et toutes les semaines par la suite Les cultures de sang, d’urine et de LCR ont été obtenues à la discrétion du médecin traitant. Les taux d’AST, d’ALT, de bilirubine directe et de phosphatase alcaline ont été mesurés à l’entrée dans l’étude et après des semaines de participation à l’étude NEC, perforation intestinale spontanée SIP, rétinopathie du prématuré ROP, grade III ou IVH ou leucomalacie périventriculaire PVL et le décès étaient considérés comme survenus s’ils avaient été diagnostiqués pendant l’hospitalisation. Le résultat principal était IC Les enfants randomisés d’un seul centre qui ont eu une colonisation par Candida ont démontré que les cultures positives obtenues à partir d’échantillons rectaux, oropharyngés ou trachéaux recevaient soit du fluconazole soit un placebo Le résultat principal était IC Les données de sécurité n’ont pas été collectées. Les enfants étaient randomisés dans le bras fluconazole et les nourrissons dans le bras placebo Les nourrissons étaient exclus s’ils présentaient une insuffisance hépatique, avaient une candidose congénitale ou IC au moment de l’enrôlement ou avaient une insuffisance hépatique ou rénale. Des cultures de surveillance fongiques étaient prélevées dans le nasopharynx. Les cultures de sang, d’urine et de CSF ont été obtenues à la discrétion du médecin traitant, et toutes les cultures positives pour Candida ont été notées AST, ALT, phosphatase alcaline, bilirubine directe, et les concentrations de γ-glutamyl transpeptidase ont été recueillies hebdomadairement NEC , SIP, ROP, IVH ou PVL de grade III ou IV, maladie pulmonaire chronique et décès ont été considérés comme survenus si ils ont été diagnostiqués pendant l’hospitalisation Le résultat principal était la mort ou définitif ou probable ICThe principal résultat de cette méta-analyse était le résultat composite de CI ou de décès Les résultats secondaires étaient la mort, IC, la colonisation Candida, et les résultats de sécurité prédéfinis NEC, SIP, poumon chronique Etant donné que l’essai nécessitait une colonisation avec Candida comme condition d’entrée dans l’étude, les participants de cette étude n’ont pas été inclus dans l’analyse agrégée comparant la colonisation par Candida après la prophylaxie au fluconazole vs le placebo. Les valeurs de laboratoire évaluées étaient l’élévation de AST, ALT, phosphatase alcaline et bilirubine. Les caractéristiques des nourrissons ayant reçu du fluconazole et un placebo ont été comparées en utilisant χ et le test exact de Fisher pour les variables catégoriques et le test de Wilcoxon pour les variables continues. , IC, et Candida colonisation ont été déterminées pour chaque groupe de traitement à t Il a été comparé en utilisant la régression logistique ajustée pour l’âge gestationnel et l’étude de l’origine. Le temps écoulé avant le premier événement de randomisation et les taux cumulés d’événements de décès ou IC, décès et IC ont également été calculés jusqu’à la fin de la période. Nous avons comparé l’incidence des anomalies biologiques chez les nourrissons recevant du fluconazole par rapport au placebo à l’aide de la régression logistique. L’incidence des effets indésirables cliniques a été déterminée chez les nourrissons. Quand un laboratoire ou un événement indésirable clinique n’a pas été recueilli dans un essai, les nourrissons de cet essai n’ont pas été inclus dans l’analyse. Pour les nourrissons avec une culture positive pour Candida, des essais et des tests de résistance effectués sur certains des isolats Les données relatives à ce critère ont été combinées Chez les nourrissons ayant eu au moins un isolat testé, la proportion des isolats totaux résistants à la concentration minimale inhibitrice du fluconazole ≥ μg / mL chez les nourrissons traités au fluconazole a été comparée à celle des nourrissons recevant le placebo en utilisant un test B car l’essai incluait un petit nombre de nourrissons et recueilli moins d’informations sur chaque participant, nous avons répété l’analyse de régression logistique pour le critère d’évaluation principal de la mort ou de la candidose à la fin de la période d’exposition au médicament, les nourrissons exclus étant exclus de l’analyse de sensibilité.

RÉSULTATS

Les caractéristiques de base pour les nourrissons recevant une prophylaxie avec le fluconazole étaient similaires à celles du groupe placebo Tableau La plupart des nourrissons pesaient% & lt; g à la naissance, sont nés à l’hôpital où l’inscription a eu lieu% et ont nécessité un soutien ventilatoire% au moment de l’inscription La plupart des nourrissons ayant reçu une prophylaxie par fluconazole% ont reçu mg / kg / dose; le reste a reçu mg / kg / dose

Tableau Caractéristiques démographiques Caractéristique Fluconazole n = Placebo n = P Valeur Âge gestationnel, wka,, Poids à la naissance, ga,, & lt; – & gt; Race Blanc Afro-Américain Autre Homme Inné Accouchement par césarienne Intubé à randomisation / / Rupture prolongée des membranes / / Stéroïdes anténataux Antibiotiques prénataux / / Caractéristique Fluconazole n = Placebo n = P Valeur Âge gestationnel, wka,, Poids à la naissance, ga,, & lt; – & gt; Race Blanc Noir-Américain Autres Homme Inné Césarienne Intubée à la randomisation / / Rupture prolongée des membranes / / stéroïdes anténataux Antibiotiques prénataux / / Les données sont présentées en tant que non% sauf indication contrairea Médicament, le percentileView LargeFluconazole prophylaxie diminué les chances du résultat composite de décès ou IC et les chances de IC à la fin de la période d’exposition au médicament de l’étude: rapport de cotes OR,% intervalle de confiance [IC], -, P =; et OR,% CI, -, P & lt; , respectivement Tableau Les chances du résultat composite étaient similaires lorsque les nourrissons de l’essai ont été exclus OU, [% IC, -], P = La fréquence de décès, cependant, n’était pas significativement différente entre les groupes% fluconazole vs% placebo; OU, [% CI, -], P = la colonisation par Candida est survenue moins souvent chez les nourrissons recevant le fluconazole qu’avec le placebo / [%] et / [%], respectivement; OU, [% CI, -], P & lt;

Résultats du tableau au cours de l’étude Exposition au médicament Essai Essai Essai Tous les essais Fluconazole n = Placebo n = Fluconazole n = Placebo n = Fluconazole n = Placebo n = Fluconazole n = Placebo n = Fluconazole n = Placebo n = Fluconazole vs Placeboa, OR% CI Mort ou candidose – Décès – Candidose invasive – Colonisation de Candida b c – Résultat Essai Essai Essai Tous les essais Fluconazole n = Placebo n = Fluconazole n = Placebo n = Fluconazole n = Placebo n = Fluconazole n = Placebo n = Fluconazole n = Placebo n = Fluconazole vs Placeboa, OR% CI Décès ou candidose – Décès – Candidose invasive – Colonisation de candida b c – Les données sont présentées en% sauf indication contraireAbbreviations: IC, intervalle de confiance; OR, odds ratioa Ajusté pour l’âge gestationnel et le testb N = c N = View Large Dans l’analyse de survie, les nourrissons ayant reçu la prophylaxie au fluconazole ont également eu une incidence cumulative inférieure du résultat composite du décès ou IC jusqu’à la fin de la période d’évaluation. nourrissons ayant reçu un rapport de risque de placebo [HR], [% IC, -], P & lt; Figure Les incidences cumulatives de CI et de décès à la fin de la période d’évaluation étaient également plus faibles chez les nourrissons ayant reçu du fluconazole par rapport au placebo, [% IC, -], P & lt; ; et HR, [% CI, -], P =, respectivement

Figure Vue largeTéléchargement de diapositiveIncidence cumulative pour la première occurrence de candidose ou de décès par groupe d’étudeFigure Vue largeTéléchargement de diapositiveIncidence cumulative pour la première occurrence de candidose ou de décès par groupe d’étudeLes événements cliniques de sécurité étaient similaires entre les enfants traités par fluconazole et ceux sous placebo. P = Des valeurs anormales d’ASAT et d’ALAT étaient peu fréquentes chez les nourrissons des deux groupes. Les taux anormaux de phosphatase alcaline et de bilirubine directe étaient plus fréquents chez un nombre similaire de nourrissons. dans chaque groupe

Tableau Évènements Évènement Évènement Événement Essai Tous les essais Fluconazole n = Placebo n = Fluconazole n = Placebo n = Fluconazole n = Placebo n = Fluconazole Placebo P Valuea Entérocolite nécrosante / / Perforation intestinale spontanée … … / / Maladie pulmonaire chronique … … / / Grade III / IV IVH ou PVL / / Rétinopathie des prématurés … … / / Anormal ALT / & lt; / & lt; AST anormal / / & lt; Phosphatase alcaline anormale … / / Épreuve de sécurité de la bilirubine … … / Épreuve de sécurité Épreuve Essai Tous les essais Fluconazole n = Placebo n = Fluconazole n = Placebo n = Fluconazole n = Placebo n = Fluconazole Placebo P Valuea Entérocolite nécrosante / / Perforation intestinale spontanée … / / Maladie pulmonaire chronique … / / Grade III / IV IVH ou PVL / / Rétinopathie des prématurés … … / / Anormal ALT / & lt; / & lt; AST anormal / / & lt; Phosphatase alcaline anormale … / / Bilirubine directe anormale … … / / Les données sont présentées sous la forme Non% ou non / Non% Données de sécurité non disponibles pour l’essai Abréviations: ALT, alanine aminotransférase; AST, aspartate aminotransférase; IVH, hémorragie intraventriculaire; Dans toutes les études, les proportions d’isolats qui étaient résistants au fluconazole chez les nourrissons traités au fluconazole par rapport au groupe placebo étaient similaires / [% ] et / [%], respectivement, P = Parmi les nourrissons ayant au moins un isolat de Candida testé, des isolats résistants sont survenus chez% des patients traités par fluconazole vs chez% des patients sous placebo P =

DISCUSSION

La mortalité chez les nourrissons avec IC a également augmenté OR, [% CI, -] dans la même étude Ces complications peuvent être diminuées si IC est empêché. Des essais randomisés de durée suffisante pour évaluer l’impact de la prophylaxie par le fluconazole sur la déficience neurodéveloppementale n’ont pas montré de différence entre les enfants traités par fluconazole% et ceux recevant un placebo% P = Cela peut être dû au fait que ces essais Peu de chercheurs ont évalué la sécurité de l’exposition au fluconazole. Une étude monocentrique a montré que la cholestase était similaire chez les nourrissons recevant la prophylaxie par le fluconazole et chez les nourrissons témoins. l’étude du centre a révélé que les% des nourrissons atteints de cholestase avaient reçu significativement plus de doses de fluconazole que les nourrissons sans cholestase P & lt; Cependant, la régression logistique multivariée a montré que la CEN et l’augmentation du nombre de jours de nutrition parentérale totale sans augmentation du nombre de doses de fluconazole étaient significativement associées au développement de la cholestase La présente étude fournit l’analyse la plus complète de l’innocuité du fluconazole. prophylaxie pour les prématurés Nous avons constaté qu’il n’y avait pas de différence dans la fréquence des effets indésirables cliniques chez les nourrissons traités par fluconazole par rapport au placebo. Il n’y avait pas non plus de différence entre les taux anormaux d’ALT, d’AST, de phosphatase alcaline et de bilirubine conjuguée. L’utilisation de fluconazole à titre prophylactique est susceptible de modifier les profils de sensibilité, l’utilisation répandue entraînant des souches de Candida plus résistantes en cas d’infection aiguë. Une étude rétrospective a montré que tous les cas de CI survenaient après la mise en place d’un protocole de prophylaxie au fluconazole. étaient sensibles t o Fluconazole Ils ont noté une augmentation de la proportion d’infections IC dues à des espèces Candida non albicans, mais cela était dû à une diminution du nombre d’infections à C. albicans plutôt qu’à une augmentation réelle des infections dues aux espèces non albicans. Les isolats avec résistance à l’azole ne différaient pas si les patients recevaient un placebo ou fluconazole dans notre étude, et la proportion absolue d’isolats résistants au fluconazole était faible Comme nous n’avons pas analysé la résistance par espèce Candida, cela peut aussi représenter une résistance intrinsèque. Le nombre d’isolats de Candida ayant subi un test de sensibilité était faible et peut ne pas avoir été suffisant pour détecter une différence entre les groupes. Une étude de contrôle des infections a montré une résistance lorsque des doses plus élevées de fluconazole étaient utilisées pour les deux. prophylaxie et traitement des infections fongiques La prophylaxie par le fluconazole aux doses que nous avons étudiées n’était pas associée à l’émergence de Dans le cadre de notre étude, on a utilisé un antifongique différent pour le traitement empirique ou le traitement des infections documentées lors de l’utilisation du fluconazole pour la prophylaxie antifongique. Des schémas posologiques différents ont été utilisés. Bien que mg / kg soit le plus souvent utilisé, la fréquence variait de Manzoni à deux fois par semaine. et al., dans un essai randomisé multicentrique contrôlé par placebo en Italie, trouvé mg / kg et mg / kg pour être également efficace dans la prévention des IC D’autres études ont examiné divers intervalles de dosage Dans une étude, dosage bihebdomadaire était aussi efficace que Dosage plus fréquent En plus des avantages des doses bi-hebdomadaires , des doses plus fréquentes peuvent augmenter la résistance lorsqu’elles sont utilisées pendant ≥ semaines . Une limite de cette étude est que tous les critères n’ont pas été recueillis exactement de la même manière. dans chaque essai De même, les essais présentaient des critères d’inclusion et d’exclusion différents et utilisaient des stratégies de dosage légèrement différentes. Les essais ont également eu lieu sur une période de plusieurs années. Cependant, une des forces de cette étude est que les données ont été recueillies prospectivement dans le cadre d’essais cliniques randomisés contrôlés contre placebo. De plus, des données au niveau des patients ont été utilisées dans cette étude. ce qui nous a permis d’augmenter la taille de l’échantillon sans faire de suppositions inappropriées Une analyse similaire utilisant des données au niveau du patient a été utilisée pour évaluer le traitement des CI chez les patients adultes, ce qui a augmenté la force des résultats par rapport à chaque étude seule. L’étude actuelle représente la plus grande analyse des données sur les patients prématurés recevant un traitement prophylactique au fluconazole et démontre la cohérence de l’efficacité et de l’innocuité des essais. En conclusion, la prophylaxie au fluconazole est sûre et efficace pour réduire la colonisation chez les prématurés. g poids de naissance lorsqu’il est administré à ou mg / kg deux fois par semaine

Remarques

Déni de responsabilité Le contenu est uniquement de la responsabilité des auteurs et ne représente pas nécessairement les opinions officielles des National Institutes of Health, qui n’ont aucun rôle dans la conception de l’étude; la collecte, l’analyse et l’interprétation des données; la rédaction du rapport; ou la décision de soumettre le manuscrit à la publication Soutien financier Ce travail a été soutenu par l’Institut national de la santé infantile et du développement humain NICHD pour le numéro de contrat du Réseau d’essais pédiatriques HHSNI La recherche rapportée dans cette publication a également été soutenue par le Centre national pour l’avancement des sciences translationnelles Le NIH reçoit le soutien du NICHD sous le numéro d’attribution THD DKB reçoit le soutien du numéro de prix NIH KHD-, du prix NCATS ULTR, du numéro de contrat NICHD HHSNI et du contrat du National Institute of Allergy and Infectious Diseases HHSNI PBS reçoit un soutien salarial pour la recherche du NIH et du NCATS du NIH ULTR, du NICHD HHSNI et du R-HD-, et de la Food and Drug Administration américaine R-FD-Conflits d’intérêts potentiels DKB et PBS reçoivent un soutien de recherche de industrie pour le développement de médicaments néonatals et pédiatriques wwwdcridukeedu / research / coijsp Tous les autres auteurs rep ort aucun conflit potentiel Tous les autres auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels de conflits d’intérêts que les éditeurs considèrent comme pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués