Preuves de lignée VIH résistante aux médicaments auto-entretenue chez les patients non traités au Royaume-Uni

Contexte Environ% des nouveaux diagnostics du virus de l’immunodéficience humaine de sous-type B VIH- au Royaume-Uni sont accompagnés de virus présentant une résistance aux médicaments transmise TDR Cependant, il existe une discordance entre les profils de mutation observés chez les patients infectés par le VIH et ceux observés en TDRMethods. toutes les séquences du gène VIH-pol du sous-type B provenant de patients naïfs de traitement au Royaume-Uni. Base de données sur la pharmacorésistance du VIH prélevée entre et portant les inhibiteurs de la protéase les plus courants, les nucléotides et les nucléotides. / F / rev, respectivement n = Grappes de transmission n ≥ les séquences ont été identifiées par phylogénie à maximum de vraisemblance en utilisant une distance de coupure génétique de ≤% Le temps d’origine et le nombre reproducteur R des grappes ont été estimés par des méthodes bayésiennes. % des séquences n =, KN dans% n =, et LM dans% n = Les séquences restantes contenaient TY ou des combinaisons de LM, KN et Trev Cinquante-cinq pour cent n = des séquences formant des groupes de transmission fortement supportés n = contenant entre et des séquences On a estimé que le temps d’origine des grandes grappes ≥ séquences était compris entre -; % la plus haute densité postérieure [HPD] et -; % HPD Le cluster le plus ancien avait persisté pendant presque des années Toutes les grappes avaient Rs allant de -; % HPD à -; % HPDConclusions Une proportion élevée des TDR les plus communs dans les infections de sous-type B au Royaume-Uni est dérivée par la transmission de patients naïfs de traitement

Voir le commentaire éditorial de Kouyos et Günthard sur les pages -L’utilisation du traitement antirétroviral hautement actif HAART a considérablement réduit la mortalité et la morbidité associées à l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine de type VIH- Cependant, l’échec virologique lors de l’utilisation de HAART peut conduire à l’émergence de formes pharmacorésistantes de VIH- Comme plus de personnes ont été traitées, conduisant à des niveaux plus élevés de pharmacorésistance dans la population, le risque de nouvelles infections de virus résistants a augmenté et transmis la résistance aux médicaments. En Grande-Bretagne, le TDR, tel que défini par les mutations désignées par l’Organisation Mondiale de la Santé , a atteint un pic de% dans le sous-type B infections, puis est tombé à% par Le déclin le plus prononcé a été dans les mutations associées à nucléotide inverse tr inhibiteurs de l’anscriptase INTI La présence de TDR s’est révélée associée à un risque plus élevé d’échec des thérapies de première intention, présumées se produire parce que ces thérapies sont sous-optimales par la présence de mutations pharmacorésistantes Cependant, il a été trouvé depuis que de nombreuses mutations retrouvées dans le TDR ne semblent pas compromettre les thérapies de première intention actuelles, à l’exception des INNTI inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse en raison de l’abandon des thérapies à base de zidovudine AZT et de stavudine. On a montré que si des mutations telles que KR et MV dans la transcriptase inverse sont rapidement perdues à cause des coûts de fitness, d’autres mutations peuvent persister pendant de nombreuses années. Mutations TY / F dans la transcriptase inverse, fréquemment observées chez les patients qui échouent qui incluent AZT ou dT, sont rapidement remplacés par des mutations « révertantes » Trev telles que TD / C / E / S après transmission Ces mutations Trev ont persistance pendant une médiane des années% intervalle de confiance, – années , offrant ainsi un potentiel considérable de transmission ultérieure Ces dernières années, la plupart des tests de résistance%% des patients traités ne montrent aucune mutation de résistance, et il existe une discordance marquée Comme la longévité de certaines mutations TDR, une proportion substantielle de TDR peut être dérivée de patients non traités et peut-être non diagnostiqués. La transmission de TDR a été signalée pour la première fois dans , et une analyse Dans l’étude de cohorte suisse sur le VIH, il a récemment été démontré que les personnes naïfs de traitement sont la principale source de TDR chez les hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes HSH [ ] Ce rapport se concentre sur la source des mutations les plus courantes de TDR observées associées à la résistance aux INTI, aux INNTI et aux inhibiteurs de la protéase, à savoir aux codons T, K et L, wh Il est apparu en%,% et%, respectivement, de tous les nouveaux diagnostics de sous-type B au Royaume-Uni entre et Nous analysons le degré de liaison des séquences avec ces mutations TDR les plus courantes chez les patients naïfs de transmission considérable vers l’avant

Méthodes

Tests de résistance

L’UKHDRD inclut la collecte de la grande majorité des tests de résistance génotypique menés au Royaume-Uni depuis l’introduction du test dans le cadre des soins cliniques de routine Séquences polaires partielles codant le gène de la protéase et au moins codons – de la transcriptase inverse générée par Le séquençage de Sanger est transféré électroniquement par les laboratoires participants, qui utilisent une variété de tests commerciaux et internes. Un programme d’assurance qualité auquel participent tous les laboratoires non commerciaux est effectué chaque année. Des tests ont été effectués entre et sous-type à l’aide de la REGA VIH. – version de l’algorithme de sous-typage

Les patients

Toutes les séquences de sous-type B non traitées avec l’une des mutations LM, KN ou T Y / F / révertants ont été analysées. La première séquence disponible a été utilisée pour les patients avec ou plus de tests de préthérapie Les échantillons en double ont été appariés en utilisant des identifiants cliniques; si les identifiants manquaient, ils ont été appariés par des dates de naissance identiques et une distance génétique très faible

Analyse phylogénétique

Un arbre de vraisemblance FastTree a été créé en utilisant le modèle GTR de la substitution nucléotidique réversible dans le temps avec variation de fréquence gamma distribuée entre les sites, après suppression des positions de résistance Les clusters ont été sélectionnés avec un support bootstrap ≥ et une distance génétique maximale de ≤% ou ≤% en utilisant la méthode de distance de Jukes-Cantor avec inclusion partielle des bases mixtes Ainsi, les sites ambigus n’étaient inclus que s’ils induisaient un changement de nucléotide défini, par exemple, A vs R non inclus, représenté & lt; percentile de la distribution de toutes les distances par paires pour les séquences Neuf clusters avaient un support bootstrap & lt; Trois d’entre eux avaient un soutien bootstrap & gt; Les grappes restantes ont été analysées à des noeuds supérieurs pour déterminer si une augmentation du seuil de distance génétique maximale aboutit à des grappes plus grandes avec un soutien bootstrap élevé. Les grappes plus grandes ont été acceptées si le lien le plus proche avec les séquences additionnelles % ou une distance maximale du plus proche voisin inférieure au seuil de% La distance maximum du plus proche voisin est la valeur la plus élevée de toutes les distances les plus proches du cluster 4 grappes ont ≥ un support bootstrap sur un nœud supérieur avec une distance génétique maximale & lt;% , alors que les grappes ont ≥ un soutien bootstrap à un nœud supérieur et une distance génétique maximale>% mais une distance maximum au plus proche voisin <%

Estimation de l’heure d’origine et du nombre reproductif de base des grappes TDR

Le temps du dernier ancêtre commun tMRCA des grandes grappes de transmission avec ou plus de séquences identifiées en utilisant un seuil de distance génétique maximale de ≤% a été estimé en utilisant une approche Monte Carlo MCMC de chaîne de Markov bayésienne implémentée dans l’analyse évolutive bayésienne BEAST. Cela correspond à la date à laquelle les mutations de résistance se sont produites dans les clusters. Pour des raisons de calcul, les séquences qui formaient des clusters fortement supportés par la méthode du maximum de vraisemblance étaient divisées aléatoirement en groupes plus petits de séquences approximativement. L’analyse a été précédée d’une comparaison de différentes horloges moléculaires strictes ou relâchées, d’un graphique démographique de Bayesian Skyline, et de modèles de substitution de nucléotides GTR gamma ou SRD utilisant le facteur de Bayes avec un facteur de Bayes. & gt; niveau de signification La convergence des analyses MCMC a été évaluée à l’aide des graphiques de probabilité de génération et de log de paramètres importants avec une taille d’échantillon efficace & gt; considéré comme significatif Le nombre reproductif de base R, utilisé ici pour indiquer le nombre moyen d’infections secondaires qui surviendront pendant la durée de vie d’une infection, a été estimé en utilisant le modèle de naissance-mort BDM tel que mis en œuvre dans BEAST. Comme la mort dans ce modèle équivaut à la date d’échantillonnage, le R estimé dans ce cas représente principalement celui des infections précoces ou primaires plutôt que de la durée de vie du patient, car ces échantillons proviennent de Il est possible que certains patients aient été diagnostiqués tardivement et en phase chronique. Toutes les estimations ont été effectuées par échantillonnage toutes les générations à partir de générations MCMC indépendantes qui ont ensuite été combinées à l’aide du logiciel LogCombiner v avec% de brûlures. dans

RÉSULTATS

Identification des clusters TDR chez les patients infectés par le sous-type B du VIH et naïfs au traitement

Dans l’ensemble, des séquences de patients naïfs de traitement avec des mutations LM, KN et TY / F / rev ont été analysées, représentant environ la moitié des séquences montrant un TDR dans la base de données. Les patients étaient% n = mâles et% n = HSH Les autres patients présentaient les facteurs de risque suivants:% n = hétérosexuels,% n = usage de drogues intraveineuses, & lt;% n = utilisation de produits sanguins, et% n = inconnu Les années d’échantillonnage étaient -, avec la majorité des séquences De plus, en raison de l’amélioration de la couverture dans la période de temps ultérieure,% des séquences présentaient des mutations T,% avaient KN, et% avaient LM Un petit nombre de séquences avait% ou la totalité des mutations étudiéesFifty-five percent / of sequences Figure A montre le nombre de séquences TDR avec des mutations LM, KN ou Trev qui sont tombées en grappes et la distribution de la taille de la grappe. Cent quatre-vingt-treize grappes ont été observées avec ces mutations TDR. allant de la taille de À l’aide d’un% de coupure Figure B, /% est tombé dans des clusters contenant des – séquences, avec% clusters contenant plus que des séquences La diminution du nombre de clusters à% de coupure de distance génétique est due à une augmentation de la taille des clusters, dont certains résultent d’une fusion de clusters à partir de l’analyse% cutoff Le tableau montre la distribution des mutations dans les clusters en utilisant un% cutoff, toutes les simples mutations montrant au moins cluster avec ou plus de séquences Six groupes avec – séquences ont été trouvés pour inclure des séquences avec des modèles de mutation différents mineures telles que l’ajout ou la perte des mutations TDR à l’étude par rapport au reste de la table de cluster

Tableau Répartition des mutations à l’aide d’une coupure de distance génétique de ≤% Taille de groupe Mutations pharmacorésistantes LM Total Trev LM LM LM Trev KN Trév LM KN Trev … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … Taille totale du groupe Mutations pharmacorésistantes Total LM KN Trev LM KN LM Trev KN Trev LM KN Trev … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … … Total View Large

Grappes de tableau contenant des séquences avec différentes combinaisons de mutations de la résistance aux médicaments transmises Groupe Pas de séquence LMa KNa Grappe de Treva Aucune séquence Non LMa KNa Treva un signe Plus indique que la séquence contient cette mutation particulière.

Figure Vue largeDownload slideEffet de la limite de seuil de distance génétique variable sur le nombre et la taille des grappes Les grappes ont été sélectionnées avec des limites de distance génétique maximum ≤% A et ≤% B en utilisant la méthode de distance TN Chaque graphe montre le nombre de séquences avec LM, KN, Effet de la variation du seuil de distance génétique variable sur le nombre et la taille des grappes Les grappes ont été sélectionnées avec des seuils de distance génétique maximale de ≤% A et ≤% B en utilisant la méthode de la distance TN. le graphique à barres montre le nombre de séquences avec des mutations LM, KN ou Trev qui tombent dans les clusters et la distribution de la taille des clusters L’effet d’inclure des séquences naïfs de traitement du sous-type B du Royaume-Uni sans TDR sur le clustering des séquences TDR également examiné en utilisant le% de coupure de distance génétique Cela a diminué la proportion de séquences formant des grappes à% Eighty-fo Pourcentage des clusters TDR originaux non affectés, alors que les clusters% ont été altérés Parmi ces clusters, la taille changée a montré la perte ou l’ajout de séquence seulement, alors que les clusters ont été perdus. séquences naïves de traitement seulement

Temps d’origine et nombre reproductif de base des grappes TDR

Les phylogénies inférées bayésiennes conservaient tous les grands groupes identifiés par la méthode du maximum de vraisemblance avec un nœud ancestral élevé, avec une probabilité a posteriori ≥ sauf pour un grand groupe de séquences contenant la mutation LM résistante à l’IP, qui n’était pas maintenue en grappe bayésienne. A Nous avons estimé que l’heure d’origine du groupe le plus ancien était -; % de la densité postérieure la plus élevée [HPD] et que cette lignée avait persisté pendant environ des années. La grappe était formée de séquences, chacune contenant les mutations de résistance Trev. La plus jeune grappe était originaire de -; La structure interne de la plupart des clusters montre que les événements de transmission étaient répartis uniformément dans le temps, suggérant des subépidémies soutenues des mutations TDR. Figure A et B Pour étudier cela plus en détail, nous avons déterminé le R de chaque groupe qui représente le nombre d’infections que chaque cas génère en moyenne au cours de l’infection primaire ou jusqu’au diagnostic, avec un R & gt; suggérant une propagation soutenue de la lignée et vice versa L’analyse a révélé que tous les grands groupes avaient Rs & gt; Figure C L’estimation la plus basse de R était -; % HPD pour le deuxième plus jeune groupe de séquences contenant les mutations de résistance Trev. Le R le plus élevé était -; % HPD et encore pour un groupe de séquences contenant des mutations de résistance Trev En outre, nous avons déterminé si la diversité intra-cluster avait une relation avec le R estimé Nous avons tracé la distance génétique maximale des clusters de transmission contenant TDR contre leur Rs estimé pas de corrélation significative, corrélation de Pearson de P =, tout comme la taille ou l’âge de chaque groupe, corrélation de Pearson de P = et – P =, respectivement

Figure Vue largeTélécharger la lameEstimation de l’heure d’origine et du nombre reproducteur de base R des grandes grappes de transmission ≥ séquences utilisant une chaîne de Markov bayésienne Approche de Monte Carlo A, Phylogénies des grandes grappes montrant le temps d’origine Les mutations et le nombre de séquences entre parenthèses chaque grappe est indiquée à côté de chaque grappe La probabilité bayésienne postérieure pour le noeud sous-tendant chaque grappe est affichée à côté du noeud B. Représentation graphique de l’heure d’origine des grappes point noir avec la plus haute densité de probabilité échantillonnage des données dans les grappes cercles noirs Le temps d’origine des grappes a été estimé à C, Estimation du R, c’est-à-dire, le nombre de cas cas génère au cours de sa période infectieuse en utilisant une méthode bayésienne de analyse phylogénétique basée sur le modèle de naissance-mort An R & gt; indique la capacité de l’infection à se propager Le graphique montre le R pour chaque grappe allant du point noir au% d’intervalles HPD ligne noire Les barres grises indiquent le nombre de séquences dans chaque grappe Les grappes sont numérotées dans tous les panneaux Grappe contenant des séquences avec La mutation LM est la seule grande grappe qui n’a pas été maintenue lorsque les séquences ont été divisées aléatoirement en plus petits groupes de séquences approximatives pour l’inférence phylogénétique bayésienne et ne sont donc pas représentées dans le panneau AFigure View largeTélécharger slideEstimation du temps d’origine et du nombre reproductif de base grappes ≥ séquences utilisant une chaîne de Markov bayésienne Approche de Monte Carlo A, Phylogénies de grandes grappes montrant l’heure d’origine Les mutations et le nombre de séquences entre parenthèses sont indiqués à côté de chaque grappe La probabilité a posteriori bayésienne pour le noeud sous-tendant chaque grappe cluster est affiché à côté du nœud B, représentation graphique transmission de l’heure d’origine des clusters point noir avec% densité de probabilité la plus élevée Intervalle HPD ligne noire et temps d’échantillonnage des données dans les clusters cercles noirs Le temps d’origine des clusters a été estimé aller de à C, Estimation de la R, c’est-à-dire le nombre de cas cas génère au cours de sa période infectieuse en utilisant une méthode bayésienne d’analyse phylogénétique basée sur le modèle de naissance-mort An R & gt; indique la capacité de l’infection à se propager Le graphique montre le R pour chaque grappe allant du point noir au% d’intervalles HPD ligne noire Les barres grises indiquent le nombre de séquences dans chaque grappe Les grappes sont numérotées dans tous les panneaux Grappe contenant des séquences avec La mutation LM est la seule grande grappe qui n’a pas été maintenue lorsque les séquences ont été divisées au hasard en plus petits groupes de séquences approximativement pour l’inférence phylogénétique bayésienne et, par conséquent, elle n’est pas représentée dans le panel A

Figure Vue largeDownload slideRelationship entre le nombre reproductif de base estimé R et la diversité intra-cluster La distance génétique maximale des clusters de résistance aux médicaments transmis par des individus naïfs de traitement a été tracée par rapport à leur Rs estimé La distance génétique maximale variait de% à% Relation entre le nombre reproductif de base estimé R et la diversité intra-groupe La distance génétique maximale des groupes de résistance aux médicaments transmis par des individus naïfs de traitement a été tracée en fonction de leur R estimé. la distance variait de% à%, les R de à, et les tailles de grappe de à des séquences Abréviation: R, numéro de reproduction de base

DISCUSSION

le niveau de clustering est légèrement supérieur à celui observé avec toutes les séquences du sous-type B dans UKHDRD, ce qui correspond à environ% -% de distance génétique et% bootstrap support A Leigh-Brown, communication personnelle Nous avons également observé un niveau de clustering similaire. Séquences naïves de traitement de la base de données Ceci suggère que les séquences de patients naïfs de traitement portant les mutations TDR les plus courantes montrent un degré de liaison épidémiologique légèrement supérieur à celui observé globalement dans la base de données.Des données analysées ici, il est impossible de savoir si toutes les Le TDR a été transmis alors que la source n’était pas encore traitée. Cependant, comme on estime que% des nouvelles infections proviennent de patients non diagnostiqués et donc non traités et que la proportion de patients ne recevant pas de résistance est faible, il semble probable que de TDR au Royaume-Uni provient de patients non traités. Cependant, il n’a pas été possible de confirmer que TDR étaient plus susceptibles de se regrouper dans les diagnostics récents comparés aux diagnostics plus anciens en raison de l’échantillonnage incomplet avant l’application des tests de résistance à tous les nouveaux diagnostics. La surveillance des taux de TDR au Royaume-Uni a été entreprise pour la première fois en raison du risque d’infection par le VIH. Les patients suivant l’introduction de HAART pourraient être compromis si des niveaux importants de TDR se produisent. De telles inquiétudes subsistent en raison du niveau de TDR qui reste obstinément à environ% des nouveaux diagnostics MSM. Cependant, les données présentées ici indiquent qu’une proportion substantielle de TDR est dérivée. Il a déjà été observé que le TDR des révertants dans la RT et la LM dans la protéase ne devrait pas compromettre les traitements de première intention actuellement utilisés au Royaume-Uni . Néanmoins, les tests de résistance au diagnostic restent cliniquement importants pour pour exclure la présence des principales mutations NNRTI telles que KNWhile la transmission continue Si la TDR se produit, il se peut qu’il ne soit pas possible que la prévalence du TDR chute à des niveaux insignifiants, malgré l’observation qu’une minorité substantielle des séquences TDR ne s’est pas agglomérée. Il est possible que cela n’indique aucune autre transmission, bien que cela puisse aussi être dû à des données manquantes Bien que R ait été estimé être & gt; pour les grandes grappes examinées, il convient de noter que les limites inférieures des intervalles crédibles pour tous les R estimés étaient & lt ;, indiquant une possibilité que ces sous-épidémies de TDR puissent disparaître en temps voulu. Cela pourrait expliquer le déclin observé des NRTI TDR , où la majorité des mutations telles que Trev et ses mutations moins fréquentes telles que ML et KQ / N / E / R sont rarement générées de novo chez les patients traités en raison du déclin de l’utilisation de l’AZT et dT De même, LM continue d’être observé dans environ% des nouveaux diagnostics, bien que rarement sélectionnés par les thérapies actuelles, de nombreuses séquences qui portent cette mutation tombent dans de grandes grappes avec des tMRCA remontant au début s Ceci est en accord avec la période où les médicaments associés à ces mutations, telles Le Saquinavir, le Nelfinavir, le dT et l’AZT ont été approuvés pour la première fois en Europe. Des chaînes de transmission longues similaires ont été signalées dans la cohorte suisse , confirmant la lenteur des réversion de certaines mutations TDR En revanche, KN est toujours associé à l’échec des schémas thérapeutiques de première intention actuels, de sorte que le potentiel de transmission des patients traités reste amélioré. traitement précoce avec des régimes appropriésUtilisation de la BDM pour estimer le R des séquences échantillonnées en série est un progrès par rapport aux méthodes précédentes qui utilisent le coalescent [, -] Ceci parce que le modèle peut estimer les taux de naissance et de mort séparément; ces taux sont nécessaires pour déduire la période d’infectiosité. Une limitation de la méthode BDM est qu’elle suppose que la sous-épidémie est dans la phase exponentielle de croissance. Cependant, la topologie arborescente des groupes de transmission semble suggérer que ceci n’est probablement pas vrai pour tous les clusters dans cette étude, car certains contiennent de longues branches tardives qui indiquent qu’ils pourraient être dans une phase post-exponentielle ou en plateau Cela pourrait impliquer une diminution du bassin de sujets sensibles qui entraînerait probablement une sous-estimation de la R Par conséquent, notre les estimations pour le R pourraient être prudentes. En outre, nous montrons que la diversité intra-cluster a peu d’effet sur le R estimé, tout comme la taille et l’âge des grappes, confirmant les résultats précédents Il est rassurant de noter qu’une grande partie du TDR le Royaume-Uni est susceptible d’être dérivé de personnes non traitées et probablement non diagnostiquées et qu’il est hautement improbable qu’il ait un impact considérable sur les résultats de la thérapie. Cependant, la même chose ne peut être pour les pays en développement où les options thérapeutiques et la surveillance en laboratoire sont beaucoup plus limitées

Remarques

Remerciements Comité directeur: Celia Aitken, Hôpital général de Gartnavel, Glasgow; David Asboe et Anton Pozniak, Chelsea & amp; Westminster Hospital, Londres; Patricia Cane, Santé publique en Angleterre PHE, Porton Down; Hannah Castro, David Dunn, Esther Fearnhill, Kholoud Porter et Anna Tostevin, Unité de recherche clinique du CRM du Conseil de recherches médicales, Londres; David Chadwick, South Tees Hôpitaux National Health Service NHS Trust, Middlesbrough; Duncan Churchill, Brighton et Sussex University Hospitals NHS Trust; Duncan Clark, St Bartholomew’s et le London NHS Trust; Simon Collins, VIH-Base, Londres; Valerie Delpech, PHE, Centre pour les infections, Londres; Sam Douthwaite, Guy et St Thomas ‘NHS Foundation Trust, Londres; Anna Maria Geretti, Institut des maladies infectieuses et globales, Université de Liverpool; Antony Hale, Hôpital universitaire de Leeds NHS Trust; Stéphane Hué, University College London UCL; Steve Kaye, Imperial College London; Paul Kellam, Institut Wellcome Trust Sanger & amp; L’école de médecine de l’UCL; Linda Lazarus, Groupe consultatif d’experts sur le SIDA, PHE, Londres; Andrew Leigh-Brown, Université d’Édimbourg; Tamyo Mbisa, Département de référence virale, PHE, Londres; Nicola Mackie, Imperial NHS Trust, Londres; Chloe Orkin, Hôpital St Bartholomew, Londres; Philip Rice, St George’s Healthcare Trust, Londres; Eleni Nastouli, Deenan Pillay, Andrew Phillips et Caroline Sabin, faculté de médecine de l’UCL; Erasmus Smit, PHE, Hôpital Birmingham Heartlands; Kate Templeton, Infirmerie royale d’Édimbourg; Peter Tilston, Infirmerie royale de Manchester; Daniel Webster, Royal Free NHS Trust, Londres; Ian Williams, Mortimer Market Centre, Londres; Hongyi Zhang, hôpital d’Addenbrooke, Cambridge; Mark Zuckerman, Hôpital King’s College, LondonCentres qui ont fourni des données: Laboratoire de microbiologie clinique et de santé publique, Hôpital Addenbrooke, Cambridge Jane Greatorex; Laboratoire de recherche sur le VIH / génito-urinaire, Hôpital de Chelsea et Westminster, Londres Adrian Wildfire; NHS Foundation Trust de Guy et St Thomas, Londres Siobhan O’Shea, Jane Mullen; Laboratoire d’hygiène publique et de santé publique, Birmingham Heartlands Hospital, Birmingham Erasmus Smit; PHE Londres Tamyo Mbisa; Imperial College Santé NHS Trust, Londres Alison Cox; King’s College Hospital, Londres Richard Tandy; Laboratoire de microbiologie médicale, Leeds Teaching Hôpitaux NHS Trust Tony Hale, Tracy Fawcett; Centre de virologie spécialisé, Liverpool Mark Hopkins, Lynn Ashton; Département de virologie clinique, Manchester Royal Infirmary, Manchester Peter Tilston; Département de virologie, Royal Free Hospital, London Clare Booth, Ana Garcia-Diaz; Centre de Virologie Spécialiste d’Edimbourg, Infirmerie Royale d’Edimbourg Jill Shepherd; Département d’Infection & amp; Médecine tropicale, Infirmerie Royal Victoria, Newcastle Matthias L Schmid, Brendan Payne; Les hôpitaux de South Tees NHS Trust, Middlesbrough David Chadwick; L’hôpital St George, à Londres Phillip Hay, Phillip Rice, Mary Paynter; Département de virologie, St Bartholomew et le London NHS Trust Duncan Clark, David Bibby; Unité de diagnostic moléculaire, Imperial College, Londres Steve Kaye; Hôpitaux UCL Stuart Kirk; Laboratoire de virologie de l’ouest de l’Ecosse Gartnavel, Glasgow Alasdair MacLean, Celia Aitken, Rory GunsonSupport financier Cette étude a été soutenue par PHE et le ministère de la Santé Le financement primaire de la Base de données sur la résistance aux médicaments anti-VIH du Royaume-Uni est fourni par la MRC. les auteurs et pas nécessairement ceux du NHS, de l’Institut national de recherche en santé, du ministère de la Santé ou des conflits d’intérêt du MRCPotential Tous les auteurs: Aucun conflit d’intérêt potentielTous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels. les éditeurs considèrent pertinents au contenu du manuscrit ont été divulgués