Pharmacocinétique, innocuité et efficacité hebdomadaire du raltégravir oral chez les enfants infectés par le VIH et âgés de plusieurs années

Contexte IMPAACT P est un essai multicentrique de phase I / II en ouvert visant à évaluer la pharmacocinétique, l’innocuité, la tolérabilité et l’efficacité de plusieurs formulations de raltégravir dans le virus de l’immunodéficience humaine youthMethods Sélection de doses pour chaque cohorte I: à & lt; années; II: à & lt; années; et III: à & lt; ans était basé sur l’examen des semaines d’innocuité à court terme et l’évaluation pharmacocinétique intensive données de sécurité à travers les semaines et, et grade ≥ ou événements indésirables graves ont été évalués Le critère d’effet virologique primaire était atteinte ARN VIH & lt; Résultats Les paramètres pharmacocinétiques ciblés AUC-h et Ch ont été atteints pour chaque cohorte, ce qui a permis de sélectionner la dose pour les préparations. Chez les sujets ayant reçu la dose finale, certains sujets avaient des effets indésirables de grade ou supérieur avec des médicaments. [DR] hyperactivité psychomotrice et insomnie; sujets avec des EI de laboratoire de grade supérieur ou supérieur avec élévation de la transaminase DR; sujets ayant des EI cliniques graves avec éruptions cutanées; et sujets avec des EI de laboratoire sévères avec transaminase DR augmentée Il n’y avait pas d’interruption due aux EI et pas de DR Des réponses virologiques favorables à la semaine ont été observées en% des patients, avec une augmentation moyenne des cellules CD / μL% Conclusions Le raltégravir en film comprimé mg deux fois par jour à & lt; ans, et ≥ kg et comprimé à mâcher mg / kg dose maximale mg deux fois par jour à & lt; années a été bien toléré et a montré des réponses virologiques et immunologiques favorablesNregistrement des essais cliniques NCT

VIH, raltégravir, pharmacocinétique, effets indésirablesNovel, ARV antirétroviraux puissants et bien tolérés dans des formulations appropriées sont absolument nécessaires chez les patients pédiatriques de tous âges infectés par le virus de l’immunodéficience humaine VIH, en particulier chez les patients insuffisants aux antirétroviraux, Raltégravir est le premier inhibiteur du transfert du brin de l’intégrase du VIH approuvé par la Food and Drug Administration et l’Agence Européenne des Médicaments, avec une sécurité démontrée et un Le raltégravir à une dose de mg deux fois par jour a été approuvé pour le traitement de l’infection par le VIH chez les adultes d’après les données des études de phase III menées chez des adultes expérimentés, Blocking Integrase chez les patients un nouveau composé contre le VIH, Merck BENCHMRK- et , et une étude de phase III chez des adultes naïfs de traitement. STARTMRK Des données s’étendant sur plusieurs semaines pour ces études sont maintenant disponibles et démontrent une efficacité durable et un profil d’innocuité à long terme favorable du raltégravir chez les adultes Essais cliniques sur le sida des adolescents pédiatriques L’étude IMPAACT P a été conçue pour évaluer l’innocuité et la pharmacocinétique de la pharmacocinétique du raltégravir chez des enfants infectés par le VIH âgés de quelques semaines à & lt; Après différentes doses, l’objectif était de déterminer la dose appropriée de raltégravir dans les sous-groupes selon l’âge. Après la sélection de la dose, l’étude a fourni des données supplémentaires sur l’innocuité, l’efficacité et la pharmacocinétique de la population. ans qui ont reçu soit les formulations de comprimés pelliculés ou à croquer

Méthodes

Dans cette étude multicentrique en ouvert, non randomisée, les sujets ont été inclus dans les groupes d’âge dans les cohortes Cohorte I, ≥ à & lt; années et cohorte IIA, ≥ à & lt; ans, ont été assignés à recevoir des comprimés pelliculés, tels qu’utilisés dans la formulation pour adultes. Après modification du protocole, cohorte IIB, ≥ à & lt; années et cohorte III, ≥ à & lt; années, ont été assignés à recevoir des comprimés à croquer expérimentaux Les critères d’entrée inclus plasma ARN VIH & gt; copies / mL, antirétroviraux mais non naïfs aux inhibiteurs de l’intégrase, valeurs de laboratoire inférieures aux critères de toxicité et absence d’infection opportuniste active ou de cancer actuel. L’étude a été menée sur les deux sites du réseau IMPAACT aux États-Unis, en Afrique du Sud, au Botswana et au Brésil. après que les approbations ont été obtenues auprès des comités d’évaluation institutionnels locaux et des comités d’éthique nationaux responsables de la surveillance de l’étude. Quarante sites inscrits au moins ont subi l’étude. Régime défini comme inchangé depuis ≥ semaines Immédiatement après avoir complété l’échantillonnage PK intensif les jours -, le traitement antirétroviral ARV de fond a été optimisé. Alternativement, les sujets qui ont été traités mais dont le traitement a été interrompu pendant ≥ semaines avant l’entrée ont pu être recrutés. au raltégravir après l’achèvement de l’échantillonnage intensif PK II, qui comprenait L’innocuité à long terme et l’efficacité de la dose choisie ont été évaluées chez les sujets inscrits au stade II. Le traitement antirétroviral de fond a été optimisé avec l’instauration du raltégravir. évaluation des premiers sujets «mini-cohorte» Une fois qu’une mini-cohorte a satisfait à la fois les critères de sécurité et de pharmacocinétique, une accumulation supplémentaire pour compléter la cohorte complète pourrait se produire. Le succès, par sécurité, a été défini comme une réaction médicamenteuse indésirable potentiellement mortelle; aucun événement de grade considéré comme probablement ou définitivement attribuable au raltégravir; L’objectif pharmacocinétique était d’obtenir un profil pharmacocinétique similaire à celui obtenu chez l’adulte à la dose de raltégravir approuvée de mg deux fois par jour. Les cibles PK spécifiques incluaient la moyenne géométrique de la aire sous la courbe AUC- heures entre et μM * heure et une moyenne géométrique -heure post-dose C heures dépassant nM, ce qui correspond à la concentration in vitro à laquelle% de réplication virologique est inhibée pour l’activité antivirale Sélection de la dose dans chaque cohorte complète après toutes les données pharmacocinétiques intensives et au moins des semaines de données de sécurité étaient disponibles En outre, un échantillonnage PK restreint a été effectué à intervalles jusqu’à semaine. L’innocuité à long terme a été évaluée à semaines primaires et à semaines dans tous les sujets traités cialis. événements de toxicité, conférence internationale sur l’harmonisation des événements indésirables graves, les tumeurs malignes et les grossesses à l’équipe P et le parrain de l’étude D Tous les sujets ont rempli un questionnaire d’observance et le personnel du site a recueilli et compté les comprimés de raltégravir retournés pour déterminer les doses manquées. Une évaluation du goût des comprimés à croquer a été administrée aux cohortes IIB et III sujets à la semaine ou à une visite d’arrêt plus tôt, le cas échéant Les concentrations plasmatiques d’ARN du VIH ont été déterminées à l’entrée et à intervalles réguliers en utilisant le test HIV-MONITOR, version Roche Molecular Diagnostics ou RealTime HIV- Abbott Emergence moléculaire du virus résistant de tous les sujets l’affichage de l’échec virologique a été surveillé en isolant l’ARN viral par rapport à la ligne de base et au moment de l’échec, à condition que l’ARN plasmatique soit & gt; copies / mL et un échantillon adéquat était disponible, en effectuant des tests génotypiques et phénotypiques pour l’intégrase, la protéase et la résistance à la transcriptase inverse chez les sujets présentant un échec virologique après des mois de traitement, des échantillons de plasma avec de l’ARN & gt; copies / mL ont été testés pour la résistance au VIH dans le gène de la polymérase codant la protéase et la transcriptase inverse en utilisant le test de génotypage du VIH TRUGENE Siemens et l’ARN extrait de μL de QIAamp Viral RNA Mini Kit, Qiagen, en suivant les instructions du fabricant. PhenoSense et GeneSeq pour Integrase Monogram Biosciences

Bioanalyse et pharmacocinétique

Les concentrations plasmatiques de raltégravir ont été mesurées à l’Université de l’Alabama à Birmingham en utilisant une méthode de chromatographie en phase liquide à haute performance et de chromatographie en phase inverse validée et isocratique, cohérente avec celles précédemment publiées La plage d’étalonnage linéaire était de ng / ml Échantillon de plasma -μL Du sang total a été prélevé au moment de la pré-dose et à,,,,, et heures après l’administration. Les paramètres pharmacocinétiques du raltégravir ont été calculés en utilisant une analyse non compartimentée standard dans WinNonlin Version, Pharsight Corp.

Statistiques

Le groupe d’analyse principal pour l’innocuité et l’efficacité était les sujets traités uniquement avec la dose finale sélectionnée de population de raltégravir FD, qu’ils soient inscrits au stade I ou II. Ces résultats reflètent les doses spécifiques à l’âge pour un usage commercial. sujets de la population ayant reçu une dose de raltégravir au cours du stade I; ces analyses ne sont pas présentées à moins d’indication précise. Les résultats de sécurité et d’efficacité de la semaine et des données primaires et secondaires clés des cohortes I, IIA, IIB et III sont présentés. En février, tous les sujets inscrits avaient été étudiés pour & gt; semaines Les réponses d’efficacité étaient des objectifs secondaires Le résultat virologique primaire, le succès virologique, a été défini comme la réalisation de l’ARN plasmatique & lt; copies / mL ou ≥ réduction logarithmique par rapport aux valeurs initiales à la semaine Les objectifs secondaires d’efficacité incluaient la proportion d’ARN atteignant & lt; copies / mL, ARN & lt; Une approche d’échec observée a été utilisée pour traiter les données manquantes. Pour les paramètres virologiques, les valeurs manquantes ont été considérées comme des échecs, si elles étaient manquantes en raison de l’arrêt de l’étude. Traitement Pour manque d’efficacité ou pour des raisons non liées au traitement, la dernière valeur ARN disponible n’atteignant pas le succès virologique. Pour les changements de la numération et du pourcentage de cellules CD, les valeurs de référence ont été reportées pour les données manquantes. L’échec virologique a été défini comme suit: non-répondeur – n’a jamais atteint ni une chute ≥ log de la ligne de base dans l’ARN ou l’ARN & lt; copies / mL par semaine; ou rebond virologique à la semaine ou plus tard – un ARN confirmé ≥ copies / ml après la réponse initiale avec l’ARN & lt; copies / mL, ou b confirmé & gt; log augmentation de l’ARN au-dessus de nadir; confirmation nécessaire mesures consécutives au moins une semaine d’intervalle

RÉSULTATS

Inscription et disposition

Parmi les sujets inscrits, les sujets ont arrêté le traitement par semaine, dont ceux de la cohorte I L’arrêt du traitement était souvent associé à une mauvaise observance et à un échec virologique Douze des sujets inclus dans la cohorte IIA ont reçu d’autres doses de raltégravir avant la sélection de la dose finale

Figure View largeTéléchargement de diapositive Disposition globale des patients Les patients étaient inscrits uniquement dans la cohorte † Reçu uniquement la dose finale recommandée de raltégravir * Le patient était sous étude au moins jusqu’au jour de l’étude ** La disposition est fournie pour tous les patients traités selon l’état du patient visite Dans certains cas, les patients ont abandonné après la journée d’étude mais avant ou à la semaine de la visite d’étude et le nombre de patients abandonnés par semaine est plus élevé que prévu en fonction du nombre de patients terminés à la semaine. Seule la cohorte † n’a reçu que la dernière dose recommandée de raltégravir * Le patient était sous étude au moins jusqu’au jour de l’étude ** La disposition est fournie pour tous les patients traités selon le statut du patient à la visite d’étude. avant ou à la visite d’étude de la semaine et donc le nombre de patients arrêtés par semaine est plus élevé que prévu en fonction du nombre complété à la semaine

Démographie

Dans l’ensemble, les sujets ont été traités avec une population de tous les patients traités au raltégravir; parmi ceux-ci, on a reçu la dose finale sélectionnée. Tableau FD Le tableau de population FD était% mâle; % étaient noirs et% portaient une classification CDC de catégorie B ou C pour les centres de contrôle et de prévention des maladies. Au départ,% avait un taux plasmatique d’ARN du VIH & gt; copies / ml; Le nombre moyen de CD et le pourcentage de CD étaient des cellules / μL et%, respectivement, et% avaient une expérience antérieure avec au moins des classes ARV. Les adolescents avaient la plus grande expérience de traitement antérieur, ARV antérieurs, et une maladie VIH plus avancée que les sujets plus jeunes, avec & gt; % ayant une classification CDC de catégorie B ou C Quatorze sujets de stade I sont entrés dans l’étude après échec d’un traitement antérieur et aucun ARV actuel. Ces sujets ont reçu du monothérapie au raltégravir jusqu’à un prélèvement pharmacocinétique intensif, lorsqu’un contexte optimisé a été ajouté Les ARV concomitants les plus fréquents étaient le ténofovir %, ritonavir comme rappel,%, lamivudine%, lopinavir / ritonavir%, et darunavir% Nonnucléoside inhibiteur de la transcriptase inverse était moins fréquent éfavirenz,%; etravirine,% Il y avait peu de différences entre les cohortes

Tableau Données démographiques des patients et caractéristiques de base, cohorte caractéristique de la population à dose finale I n = Cohorte IIA n = Cohorte IIB n = Cohorte III n = Total N = Âge, y, moyenne [SD] Sexe masculin , n% Race, n% Noir ou Afro-Américain Blanc Multiracial, Amérindien, ou ethnie hispanique inconnue, n% Plasma VIH ARN, log copies / mL Moyenne [SD] Médiane [intervalle] Nombre de cellules CD, cellules / μL Moyenne [SD] Médiane [distance] [ -] CD pourcentage Moyenne [SD] Médiane [plage] Classification clinique CDC VIH, n% A B C N Nombre de classes d’ARV utilisées précédemment, n% ≥ Durée des antirétroviraux précédemment utilisés, y Moyenne [SD] Médiane [plage] Utilisation d’INNTI antérieurs, n% Utilisation de les PI antérieurs, n% ARN du VIH plasmatique, copies / mL à ≤ & gt; à ≤ & gt; Score de sensibilité phénotypique, n% a ≥ Score de sensibilité génotypique, n% b ≥ Cohorte caractéristique I n = Cohorte IIA n = Cohorte IIB n = Cohorte III n = Total N = Âge, y, moyenne [SD] Sexe masculin, n% Race, n% Noir ou Afro-américain Blanc Multiracial, Amérindien ou inconnu Origine ethnique hispanique, n% Plasma VIH ARN, log copies / mL Moyenne [SD] Median [range] Nombre de cellules CD, cellules / μL Moyenne [SD] Médiane [distance] [ -] CD pourcentage Moyenne [SD] Médiane [plage] Classification clinique CDC VIH , n / a B C N Nombre de classes d’ARV précédemment utilisées, n% ≥ Durée des ARV précédemment utilisées, y Moyenne [SD] Médiane [plage] Utilisation de NNRTI antérieurs, n% Utilisation d’IP antérieurs, n% ARN du VIH plasmatique, copies / mL à ≤ & gt; à ≤ & gt; Score de sensibilité phénotypique, n% a ≥ Score de sensibilité génotypique, n% b ≥ Le score de sensibilité génotypique et le score de sensibilité phénotypique ont été définis comme le nombre total d’ARV en traitement de fond optimisé sans le raltégravir pour lequel l’isolat viral du patient présentait une sensibilité génotypique / phénotypique , sur la base des tests de résistance réalisés avant ou au dépistageAviations: ARV, antirétroviral; CDC, Centres de contrôle et de prévention des maladies; VIH, virus de l’immunodéficience humaine; INNTI, inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse; PI, inhibiteur de protéase; SD, déviation standarda Un score de sensibilité phénotypique était absent pour% b Un score de sensibilité génotypique était absent pour% View Large

Pharmacocinétique intensive et sélection de dose

Tous les ajustements de dose et les décisions étaient entièrement basés sur les résultats de pharmacocinétique; Dans les cas où la mini-cohorte ou la cohorte complète n’atteignait pas les critères de sécurité Lorsque les heures géométriques moyennes de l’ASC pour une mini-cohorte ou une cohorte complète n’atteignaient pas la pharmacocinétique, la dose de raltégravir était ajustée. =, la cohorte n’a reçu que des doses individualisées supérieures à la dose sélectionnée pour la cohorte en fonction des paramètres pharmacocinétiques spécifiés dans le protocole; aucun effet indésirable n’a été associé à cette posologie individualisée. Une dose de mg deux fois par jour du comprimé pelliculé a été sélectionnée pour les enfants âgés de ≥ ans et pesant au moins kg. Dosage en poids d’environ mg / kg deux fois par jour maximum mg par dose formulation de comprimés à croquer a été sélectionnée pour les enfants à & lt; ans d’âge Tableaux et, Figure

Tableau Paramètres pharmacocinétiques du raltégravir par cohorte et formulation Descripteur de la cohorte Dose, mg Poids, kg Dose, mg / kg T /, h Cmax, ng / mL C, ng / mL ASC, h * mg / L CL / F, L / h V / F, L Cohorte I n = Moyenne ≥ à & lt; y SD Comprimé pelliculé médian CV% Cohorte GM IIA n = Moyenne ≥ à & lt; y SD Comprimé enrobé par film Médiane CV% GM Cohorte IIB n = Moyenne ≥ à & lt; y SD Comprimé à croquer médian CV% GM Cohorte III n = Moyenne à & lt; y SD Comprimé à croquer Médiane CV% GM Description de la cohorte Dose, mg Poids, kg Dose, mg / kg T /, h Cmax, ng / mL C, ng / mL ASC, h * mg / L CL / F, L / h V / F, L Cohorte I n = Moyenne ≥ à & lt; y SD Comprimé pelliculé médian CV% Cohorte GM IIA n = Moyenne ≥ à & lt; y SD Comprimé enrobé par film Médiane CV% GM Cohorte IIB n = Moyenne ≥ à & lt; y SD Comprimé à croquer médian CV% GM Cohorte III n = Moyenne à & lt; y SD Comprimé à croquer Median CV% GM Abréviations: ASC, aire sous la courbe concentration-temps allant d’une heure à l’autre; C, concentration aux heures postdose; CL / F, autorisation orale; Cmax, concentration maximale; CV%, pourcentage de coefficient de variation; GM, moyenne géométrique; L / h, litres par heure; SD, écart-type; T /, demi-vie; V / F, volume de distribution par voie oraleVoir Grand

Tableau Paramètres pharmacocinétiques intensifs à la dose recommandée finale de cohorte de raltégravir recommandée Dose finale recommandée Noa Poids moyen, kg Dose moyenne, mg Dose moyenne, mg / kg CV moyen géométrique AUC – h, μM * h Moyenne géométrique CV% C h, nM à & lt; y I comprimé pelliculé mg BIDb à & lt; y IIA Comprimé pelliculé mg BID, pour les patients pesant ≥ kg à & lt; y IIB Comprimé à croquer mg / kg bid, maximum de mg BID à & lt; y III Comprimé à mâcher mg / kg BID, maximum de mg BID Formule de cohorte d’âge Dose recommandée finale Noa Poids moyen, kg Dose moyenne, mg Dose moyenne, mg / kg CV moyen géométrique AUC – h, μM * h Moyenne géométrique CV% C h, nM à & lt; y I comprimé pelliculé mg BIDb à & lt; y IIA Comprimé pelliculé mg BID, pour les patients pesant ≥ kg à & lt; y IIB Comprimé à croquer mg / kg bid, maximum de mg BID à & lt; y III Comprimé à croquer mg / kg BID, maximum de mg BID Abréviations: ASC-h, aire sous la courbe concentration-temps de à heures après l’administration; BID, deux fois par jour; C h, concentration aux heures postdose; CV%, coefficient de variation en pourcentagea Nombre de patients ayant des résultats PK pharmacocinétiques intensifs à la dose finale recommandéeb Les patients de cohorte I ont reçu une dose d’environ mg / kg au moment de la pharmacocinétique intensive qui répondait aux objectifs pharmacocinétiques et de sécurité. une dose moyenne de mg, l’équipe a choisi mg BID comme dose recommandée pour ce groupe d’âge Les patients recevant une dose autre que mg BID ont été commutés; pas de répétition PK a été effectuéeView Large

Figure Vue grandDownload slideRaltegravir résultats géométriques moyens de la concentration-temps par cohorte Cohorte I, triangles; cohorte IIA, carrés; cohorte IIB, cercles; cohorte III, diamantsFigure View largeTélécharger la ficheRaltegravir moyenne géométrique des résultats de concentration-temps par cohorte Cohorte I, triangles; cohorte IIA, carrés; cohorte IIB, cercles; cohorte III, diamants

Sécurité et événements indésirables

Le raltégravir, dans l’une ou l’autre des formulations, a été bien toléré. Les sujets FD recevaient le comprimé pelliculé et recevaient les comprimés à mâcher. En incluant tous les événements indésirables rapportés jusqu’à la semaine dans la population DF, il y avait des sujets avec des événements cliniques. y compris les sujets avec des événements cliniques sérieux et le sujet avec des événements sérieux de laboratoire Des événements défavorables sérieux, les événements cliniques dans l’éruption de sujet [jour] et la blessure de foie induite par drogue [jour] ont été jugés par le chercheur liés au médicament; Aucun effet indésirable clinique de grade supérieur ou inférieur n’a été signalé chez les sujets dont le sujet a eu les effets indésirables concomitants suivants: hyperactivité psychomotrice, comportement anormal et insomnie. Des effets indésirables de laboratoire de grade ou supérieur ont été rapportés chez les sujets, y compris le sujet. avec des événements liés à la drogue de l’alanine aminotransférase et de l’aspartate aminotransférase plusieurs rapports à partir du jour, ce qui est le même sujet mentionné ci-dessus avec l’événement clinique grave de lésion hépatique médicamenteuse Il n’y avait pas d’arrêts ou de décès liés au traitement dans l’étude

Tableau Récapitulatif des événements indésirables cliniques et de laboratoire, semaines -, Dose finale Cohorte d’événements indésirables de population I n = Cohorte IIA n = Cohorte IIB n = Cohorte III n = Total N = Effets indésirables cliniques Avec ≥ effets indésirables cliniques graves liés au médicament Avec ≥ effets indésirables cliniques graves Avec des effets indésirables cliniques de ≥ grade ou plus liés au médicament Avec des effets indésirables cliniques de grade ≥ ou supérieur Sans événement indésirable clinique Discontinué en raison d’un événement indésirable clinique ou de laboratoire Effets indésirables de laboratoire Avec ≥ un événement indésirable grave lié au ≥ événements indésirables graves en laboratoire Avec des effets indésirables de laboratoire ≥ de grade ≥ ou plus élevés en laboratoire avec des effets indésirables de laboratoire de ≥ grade ou plus, sans événement indésirable de laboratoire Cohorte de l’événement I n = Cohorte IIA n = Cohorte IIB n = Cohorte III n = Total N = Effets indésirables cliniques Avec ≥ effets indésirables cliniques graves liés au médicament Avec ≥ effets indésirables cliniques graves Avec ≥ effets indésirables cliniques de grade ≥ ou supérieur Avec des effets indésirables cliniques de grade ≥ ou supérieur Sans événement indésirable clinique Discontinué en raison d’un événement indésirable clinique ou de laboratoire Effets indésirables de laboratoire Avec ≥ un événement indésirable grave lié au médicament avec ≥ un événement indésirable grave en laboratoire Avec ≥ un grade ou plus événements Avec des effets indésirables de laboratoire de grade ≥ ou supérieur Sans événement indésirable de laboratoire Les données sont présentées en tant que non%, sauf indication contraire. Le gel des données a eu lieu le jour de février. Les effets indésirables liés au médicament ont été déterminés par l’investigateur comme étant probablement, probablement ou définitivement liés au raltégravirView.

Efficacité

Succès virologique, défini comme plasma HIV-RNA & lt; copies / mL ou & gt; baisse du log par rapport au départ à la semaine, parmi les sujets FD était%, avec% ayant l’ARN de & lt; copies / mL À la semaine, le taux de réussite était de%, avec% ayant l’ARN de & lt; copies / mL Les résultats d’efficacité étaient cohérents dans toutes les cohortes d’âge, quelle que soit la formulation utilisée, bien que les comparaisons formelles n’aient pas été effectuées Augmentations moyennes par rapport aux valeurs initiales des cellules CD% cellules / μL% semaine et cellules / μL% semaine ont été explorés pour examiner les facteurs prédictifs du succès virologique; Cependant, la taille modeste des échantillons de sous-groupes a empêché de tirer des conclusions définitives

Tableau Analyse de l’efficacité par cohorte, population de doses finales, semaine et semaine, approche d’échec observée Paramètre Cohorte I n = Cohorte IIA n = Cohorte IIB n = Cohorte III n = Total N = non / Non%% CI non / Non%% CI non / Non%% CI non / Non%% CI non / Non%% CI Proportion avec l’ARN du VIH avec ≥ baisse de log ou & lt; copies / mL Semaine /, /, /, /, /, Semaine /, /, /, /, /, Proportion avec l’ARN du VIH & lt; copies / mL Semaine /, /, /, /, /, Semaine /, /, /, /, /, Proportion avec l’ARN du VIH & lt; Copies / mL Semaine /, /, /, /, /, Semaine /, /, /, /, /, Changement du nombre de cellules CD par rapport à la ligne de base, cellules / μL% CI moyen Semaine CI, – -, -, -,, Semaine, -, -,,, Changement par rapport à la ligne de base du pourcentage de CD Semaine, -, -,,, Semaine, -, -,,, Paramètre Cohorte I n = Cohorte IIA n = Cohorte IIB n = Cohorte III n = Total N = non / Non%% CI non / Non%% CI non / Non%% CI non / Non%% CI non / Non%% CI Proportion avec VIH ARN avec ≥ baisse de log ou & lt; copies / mL Semaine /, /, /, /, /, Semaine /, /, /, /, /, Proportion avec l’ARN du VIH & lt; copies / mL Semaine /, /, /, /, /, Semaine /, /, /, /, /, Proportion avec l’ARN du VIH & lt; Copies / mL Semaine /, /, /, /, /, Semaine /, /, /, /, /, Changement du nombre de cellules CD par rapport à la ligne de base, cellules / μL% CI moyen Semaine CI, – -, -, -,, Semaine, -, -,,, Modifier depuis la ligne de base du pourcentage de CD Semaine, -, -,,, Semaine, -, -,,, Pour les points finaux binaires: non / Non avec% Pour les cohortes, où non / non = nombre de répondeurs / nombre de patients Pour les critères d’évaluation continus: variation moyenne avec% IC déclarée Les distributions normales ont été supposées pour les critères d’évaluation continus Méthode de défaillance observée pour la gestion des données manquantes: pour les paramètres binaires, les valeurs manquantes ont été considérées comme des échecs pour les patients manquant de données en raison de l’arrêt du traitement à l’étude pour manque d’efficacité ou pour des raisons non liées au traitement avec la dernière valeur d’ARN du VIH disponible & lt; log de la ligne de base et ≥ copies / mL; Les patients avec des valeurs manquantes ont été exclus. Pour les paramètres continus, par exemple, changement du nombre de cellules CD et pourcentage, les valeurs de base ont été reportées pour les patients manquant de données en raison de l’arrêt du traitement par manque d’efficacité ou pour des raisons non liées au traitement. dernière valeur d’ARN du VIH disponible & lt; log de la ligne de base et ≥ copies / mL; sinon, les patients avec des valeurs manquantes ont été exclus. Abréviations: IC, intervalle de confiance; VIH, virus de l’immunodéficience humaineView Large

Résistance aux médicaments antirétroviraux

Parmi les sujets présentant un échec virologique comme rebond ou non répondeur par semaine, les données génotypiques sur le traitement étaient:% montraient des mutations de résistance de signature de raltégravir primaires, et% avaient d’autres mutations connues pour conférer une résistance au raltégravir et% n’avaient pas de génotypes Au départ, chez les sujets atteints d’insuffisance virale, aucune résistance au raltégravir n’a été notée, les mutations TA ou LI ont été notées et les données manquantes sur les sujets dépourvus de données de référence, par semaine, ont été développées. Parmi les sujets ayant d’autres mutations secondaires de résistance au raltégravir, le sujet présentait une mutation LI au début et à l’échec et un sujet avait une mutation TA au départ et des mutations LL / M et TA à l’échec. Des mutations secondaires ont été rapportées comme résistantes au raltégravir, ces mutations seules ne sont pas connues pour conférer résistance significative au raltégravir

Palatabilité

Au moins, l’évaluation du goût a été recueillie pour les patients qui ont reçu la formulation de comprimé à croquer, avec% des évaluations fournies par le participant et% fournies par le principal soignant. En% des évaluations, aucun problème n’a été rapporté en prenant le comprimé à croquer; % de goût général moyen ou meilleur

Adhérence

L’adhésion au traitement antirétroviral a été calculée sur la base des données de tous les sujets traités, mais les données n’étaient pas disponibles pour chaque patient ou point de traitement. Dans l’ensemble,% des patients ont rapporté% d’adhérence et% étaient adhérents. Parmi les patients présentant un échec virologique,% présentaient au moins un échantillon de PK clairsemé en deçà de la limite de quantification du test BLOQ, et la cohorte I, aucun de la cohorte IIA, aucun de la cohorte IIB et aucun de la cohorte III. % avaient des échantillons ≥ BLOQ PK, suggérant une non-observance probable. En outre, parmi les patients avec échec virologique qui avaient des données de génotypage disponibles mais pas de mutations de résistance au raltégravir,% avaient un échantillon PK BLOQ et d’autres% avaient des échantillons ≥ BLOQ PK

DISCUSSION

Au cours des dernières étapes de l’épidémie de VIH, le développement de médicaments pour les populations pédiatriques infectées par le VIH a été retardé par rapport aux approbations des populations adultes. Ceci est dû en partie aux nombreux défis inhérents au développement de médicaments pédiatriques. études de toxicité dépendant de la formulation, définition des paramètres pharmacocinétiques susceptibles d’être affectés par le métabolisme lié à l’âge et développement de schémas posologiques simples dans cette gamme prospective de PK, d’innocuité et d’efficacité dans une tranche d’âge pédiatrique définie , nous rapportons les données chez les enfants ayant déjà été infectés par le VIH à & lt; Pour le développement pédiatrique du raltégravir, IMPAACT P a utilisé un concept d’étude novateur où les informations sur la pharmacocinétique et l’innocuité d’un petit nombre de participants de chaque cohorte ont été évaluées rapidement et ont permis d’élargir la cohorte et d’ouvrir la cohorte plus jeune. conception a permis le développement efficace du raltégravir, transition séquentielle aux cohortes plus jeunes et complète l’analyse parallèle de plusieurs cohortes, entraînant l’approbation réglementaire de cet ARV pour les populations pédiatriques ≥ ans, alors que cette étude était en cours chez les nourrissons et les tout-petits jusqu’à & lt; ans Bien qu’une limite de cette étude soit la petite taille de chaque cohorte, les décisions prises par la mini-cohorte PK et l’évaluation de l’innocuité ont été confirmées par l’analyse des données de cohortes complètes et soutenues par la sécurité supplémentaire à long terme, la tolérance Les données d’efficacité collectées après sélection de la dose aux stades I et II notent que l’étude n’a pas été conçue pour comparer les résultats entre cohortes. Une dose finale de mg deux fois par jour du comprimé pelliculé pour les enfants ≥ ans et au moins kg a été choisie, avec une dose basée sur le poids de mg / kg deux fois par jour maximum de mg par dose de la formulation de comprimé à croquer pour les enfants à & lt; Cette étude établit que le raltégravir, combiné à un schéma de base optimisé chez ces enfants, a un excellent profil d’innocuité et d’efficacité. Le raltégravir a montré un effet antirétroviral rapide, avec plus de la moitié des effets observés chez les adultes. sujets traités atteignant un niveau d’ARN de & lt; copies / mL par semaines Le raltégravir a démontré une efficacité constante dans toutes les cohortes d’âge et pour les deux formulations étudiées, avec un pourcentage de tous les sujets atteignant soit une baisse du log par rapport au départ ou Dans l’ensemble, le raltégravir a été bien toléré chez ces enfants et adolescents. Bien que les événements indésirables étaient courants, très peu d’effets indésirables graves ou de grade ont été considérés comme liés au médicament et aucun n’a entraîné l’arrêt du raltégravir. L’innocuité et l’efficacité démontrées chez les adultes sont étayées par des études non comparatives en ouvert visant à déterminer la dose et l’innocuité dans l’ensemble des stades de développement pédiatrique. Plusieurs de ces essais ont un design similaire à celui de notre étude: et critères d’inclusion chez les sujets ayant reçu un traitement antirétroviral Contrairement à notre étude, une étude récente sur le darunavir / ritonavir chez des enfants infectés par le VIH et âgés de ≥ 1 an a montré que% des sujets copies / mL en semaines Dans une étude comparant le tipranavir et le ritonavir à faible dose et à forte dose à des semaines,% de patients sous tipranavir / ritonavir à forte dose et% à forte dose avaient une charge virale & lt; copies / mL Dans l’ensemble, l’efficacité de notre étude au cours des semaines était plus élevée chez les% des sujets ayant des charges virales. En ce qui concerne les sujets qui ont souffert d’un échec virologique et pour lesquels des données sur la résistance sont disponibles, la résistance au raltégravir a été notée en%, et le raltégravir était fréquemment indétectable dans les échantillons PK clairsemés. Dans ce groupe très expérimenté, l’adhérence incomplète entraînant des concentrations plasmatiques sous-optimales et non la puissance du traitement était responsable de la mauvaise réponse et du choix de la résistance. En raison de la quantité importante de données d’adhérence manquantes, ces résultats doivent être interprétés avec prudence. Les deux polymorphismes LI / L / M et TA, lorsqu’ils sont détectés seuls, ne confèrent pas de résistance phénotypique au raltégravir. Cependant, LI peut augmenter la résistance conférée par les mutations de résistance à la signature, et Les virus porteurs de LM et d’AT ont une sensibilité réduite au raltégravir. est-ce que le raltégravir administré dans des formulations adaptées à l’âge est sûr, bien toléré et a des effets antirétroviraux et immunologiques favorables chez les enfants infectés par le VIH et séropositifs âgés de <&; ans En tant que premier inhibiteur de l'intégrase du VIH approuvé, le raltégravir est un ajout important à l'arsenal thérapeutique contre le VIH pour les enfants et les adolescents

Remarques

Ossa Senhora da Conceicao Edmundo Cardoso, MD; Ana Maria Moreira, MD; Breno Santos, MD; VIH pédiatrique de Durban Raziya Bobat, MD; Rosie Mngqibisa, MS; Centre médical Jacobi Bronx NICHD Marlene Burey, PNP; Jacob Abadi, MD; Michael Rosenberg, MD; SIDA infantile pédiatrique maternelle WNE Katherine Luzuriaga, MD; Donna Picard, inf. Jessica Pagano-Therrien, IA, PNP; CTSI: ULTR; Soweto IMPAACT Sylvia Dittmer, MBBCH, DCH; Hilda Ntatule Ndiweni, C.-B., Ed ET Admin; Amisha Patel, BPharm; Hôpital pour enfants du Texas Michelle DelRey, RN; Chivon McMullen-Jackson, IA, BSN, CCRP; Mary E Paul, MD; Hôpital pour enfants de Seattle Ann Melvin, MD, MPH; Corry Venema-Weiss, ARNP; Jenna Lane, ARNP Cette publication a été soutenue par le NCATS du NIH sous le numéro d’attribution ULTR; SUNY Stony Brook NICHD Christy Beneri, DO; Denise Ferraro, FNP; Erin Infanzon; Rush Université Cook County Hospital Chicago NICHD James B McAuley, MD, MPH; Mariam Aziz, MD; Maureen McNichols, IA, MSN, CCRC; Programme pédiatrique contre le VIH du Boston Medical Center NICHD Stephen Pelton, MD; Deb McLaud, RN; Diana Clarke, PharmD; Centre médical national pour enfants Washington DC NICHD Steven Zeichner, MD, PhD; Arezou Akar, MPH; Deidre Thompson, IA; L’Hôpital pour enfants de Philadelphie IMPAACT Steven D Douglas, MD, Richard M Rutstein, MD, Carol A Vincent, PhD, CRNP; Hôpital Bronx-Liban IMPAACT Mary Elizabeth Vachon, MPH; Martha Cavallo, NP; Murli Udharam Purswani, MD; Procès de prévention / traitement de Gaborone Gaerolwe Masheto, MD; Anthony Ogwu, MD, MPH; Tebogo Kakhu, BS, RN; Université de la Californie à San Diego Sante maternelle, infantile et adolescente Rolando M Viani, MD, MTP; Anita, Darcey, RN; Kimberly Norris, RN, BSN; Hôpital pour enfants de Boston NICHD Sandra K Burchett, MD, MS; Catherine Kneut, IA, MS, PCNP; Nancy Karthas, IA, MS, PCNP; Université de Floride du Sud-Tampa NICHD Denise Casey, RN; Patricia Emmanuel, MD; Jorge Lujan-Zilbermann, MD; Université Howard, Washington DC, NICHD Sohail Rana, MD; Patricia Houston, MS; Mulu Mengistab, Pharm D; Faculté de médecine de l’Université de Floride, Jacksonville NICHD Mobeen Rathore, MD; Ayesha Mirza, MD; Tabetha Gayton, MS, RN, FNP; Le CTSI UF est soutenu en partie par le NIH / National Center for Research Resources NCRR Clinique et Translational Science Award UL RR; Université du Colorado Denich NICHD Emily Barr, PCNP, CNM, MSN; Jennifer Dunn, FNP-C; Kerry Hahn, BS, CCRP; South Florida CDC à Fort Lauderdale NICHD Zulma Eysallenne, RN; F Sholar Howard, ARNP; Kathleen Graham, Pharm D; Institut d’Infectologie Emílio Ribas Sao Paulo Brésil NICHD Marinella Della Negra, MD, PhD; Wladimir Queiroz, MD, MSc; Yu Ching Lian, MD, M.Sc. Université de Californie, San Francisco NICHD Diane Wara, MD; Ted Ruel, MD; Cette publication a été soutenue par le numéro de subvention UCSF-CTSI NIH / NCRR UL RR; Tulane University Nouvelle-Orléans NICHD Russell VanDyke, MD; Patricia Reilly, infirmière autorisée; Sheila Bradford, infirmière autorisée; Université de Stellenbosch Anita Janse van Rensburg, RN; Els Dobbels, MD; Marietjie Bester, infirmière autorisée; Hôpital métropolitain NICHD Mahrukh Bamji, MD; Santa Paul, MD; Mirala Sarza, MS; USC LA NICHD Andrea Kovacs, MD; James Homans, MD; LaShonda Spencer, MD; Institut de pédiatrie Fed Univ Rio de Janeiro NICHD Cristna Hofer, MD, PhD; Thalita Abreu, MD; Ricardo Oliveira, MD; Hôpital fédéral dos Servidores do Estado Rio de Janeiro NICHD Esau C Joao, MD, PhD; Université fédérale SOM Minas Gerais Brésil NICHD Jorge Pinto, MD; Flavia Ferreira, MD; Fabiana Kakehasi, MD; Université de Sao Paulo Brésil NICHD Maria Celia Cervi; Marcia De Lima Isaac; Hôpital général d’Agudos Buenos Aires Argentine NICHD Marcelo H Losso, MD; Erica Stankievich, MD; Irene Foradori, MD; Hôpital pour enfants de Los Angeles NICHD Diane Tucker, MSN; Joseph Church, MD; Marvin Belzer, MD, FACP, FSAM; et l’Université Johns Hopkins Baltimore NICHD Jonathan Ellen MD; Allison Agwu MD; Laurel Borkovic MS EDFaide financière Le soutien global du groupe IMPAACT a été fourni par le numéro de subvention du NIAID U AI, le NICHD et le numéro de subvention AI de l’Institut national de santé mentale. Le contenu relève uniquement de la responsabilité des auteurs et ne représente pas nécessairement le fonctionnaire. vues du NIH Ce travail a été soutenu par le Centre de statistiques et d’analyse des données de l’Ecole de santé publique de Harvard, sous l’accord de coopération du NIAID avec le Groupe d’essais cliniques pédiatriques sur le SIDA et U AI avec le Groupe IMPAACT. le NIAID et le NICHD International et le Réseau national d’essais cliniques sur le VIH chez les enfants et les mères financés par le NICHD numéro de contrat N-DK – / HHSNC, et par Merck & amp; Co IncPotential conflits d’intérêts H T, B H, L W et X X sont des employés de Merck Sharp & amp; Dohme Corp, une filiale de Merck & amp; Co, Inc, et peut posséder des actions et / ou stock-options dans la société Tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit potentielTous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des Conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgué