Missions globales et locales de signalisation de l’AMPc dans la plasticité neuronale, l’apprentissage et la mémoire

Depuis sa découverte en 1958 (Sutherland, 1992; Pittenger et al., 2012), la voie de signalisation AMP cyclique a été montré pour réguler une pléthore de fonctions cellulaires, y compris le métabolisme énergétique, l’expression des gènes, le développement, l’apoptose et l’exocytose. Cette seconde molécule messagère est synthétisée à partir de l’ATP par une famille d’enzymes appelées adénylyl cyclases (ACs), activées par les récepteurs couplés aux protéines G (GPCR). Compte tenu de l’importance de cette signalisation intracellulaire, il n’est pas surprenant que les niveaux d’AMPc dans la cellule soient négativement régulés par un autre groupe d’enzymes (PDE). Une augmentation des taux d’AMPc active la protéine kinase A (PKA) qui phosphoryle ensuite les protéines cibles, y compris d’autres kinases, des facteurs transcriptionnels et des canaux ioniques athérosclérose. Par conséquent, ses effets peuvent être atteints à court ou à long terme. Ce dernier est un processus dépendant de la synthèse des protéines et donc médié par un facteur de transcription cAMP protéine de liaison aux éléments (CREB). De nombreuses isoformes des AC et des PDE ont été identifiées dans le système nerveux, indiquant les rôles critiques de l’AMPc dans les neurones. fonction (Pittenger et al., 2012). En effet, la signalisation de l’AMPc dans le cerveau est connue pour agir sur de nombreux processus neuronaux allant du développement, excitabilité cellulaire, plasticité synaptique, apprentissage et mémoire, douleur et fonction motrice à la neurodégénérescence et aux drogues (Pierre et al., 2009; Bollen et Prickaerts, 2012). Kandel, 2012; Pittenger et al., 2012). Dans ce commentaire, je me concentrerai spécifiquement sur le rôle de la signalisation AMPc dans l’excitabilité neurale, la plasticité synaptique, l’apprentissage et la mémoire. D’autres fonctions importantes de la signalisation de l’AMPc dans le système nerveux peuvent être trouvées dans plusieurs revues exceptionnelles ailleurs (voir Pittenger et al., 2012). La voie de signalisation AMPc médie la plasticité synaptique à la fois chez les vertébrés et les invertébrés. Dans une limace de mer Aplysia, il a été démontré que la signalisation AMPc intervient dans la facilitation à court et à long terme (LTF) au niveau des synapses sensorimotrices (Brunelli et al., 1976, Schacher et al.1988; Kaang et al., 1993; Bartsch et al., 1995; Kandel, 2012). Le LTF était dépendant de l’action de CREB et de la nouvelle synthèse protéique, et il a ensuite été démontré qu’il induisait la formation de la mémoire dans Aplysia. Dans l’hippocampe des rongeurs, l’AMPc est impliqué dans la potentialisation à long terme (LTP) des synapses glutamatergiques excitatrices (Frey et al., 1993, Weisskopf et al., 1994, Silva et al., 1998). Toutes ces découvertes soutiennent l’idée que la plasticité synaptique dépendante de l’AMPc est responsable de l’apprentissage comportemental et de la mémoire au niveau de l’organisme entier chez les invertébrés et les vertébrés. La drosophile Drosophila melanogaster a été largement utilisée pour étudier les mécanismes moléculaires et cellulaires de l’apprentissage et de la mémoire grâce à ses approches génétiques sophistiquées. De plus, le système nerveux de Drosophila contient tous les composants moléculaires (par exemple AC, PDE, PKA, CREB, etc.) essentiels pour la voie de signalisation de l’AMPc. Drosophila AC gène rutabaga et PDE gène cancres ont été intensivement étudiés pour comprendre le rôle de la signalisation de l’AMPc dans le système nerveux. Ces deux gènes mutants ont été identifiés à l’origine sur la base de déficits d’apprentissage associatifs (Dudai et al., 1976, Chen et al., 1986, Levin et al., 1992, Busto et al., 2010). En outre, la voie de signalisation AMPc dans la mouche régule la plasticité synaptique à la fois jonction neuromusculaire périphérique (NMJ) ainsi que les synapses centrales, où des modifications dans la facilitation et la potentialisation post-tétanique ont été observées chez les mouches mutantes (dunce et rutabaga) (Zhong et Wu, 1991, Cheung et al., 1999, Lee et O, 2010, Dowd, 2000, Ganguly et Lee, 2013). Tous ces résultats soutiennent fortement que Drosophila est un excellent système modèle pour étudier le rôle de la signalisation AMPc dans la plasticité synaptique et le comportement résultant de l’apprentissage et de la mémoire.Dans cette mini-revue, je résume les résultats sur le rôle de l’AMPc chez la drosophile neuronale l’excitabilité, la plasticité synaptique, l’apprentissage et la mémoire. L’accent principal est de comprendre les mécanismes distincts (global versus local) régulant la transmission synaptique excitatrice et inhibitrice liée à l’homéostasie de l’AMPc. À la fin, je commente les implications de cette recherche sur la thérapie de la maladie.