Maladie du foie gras non alcoolique chez les patients infectés par le VIH et dirigés vers une clinique métabolique: prévalence, caractéristiques et prédicteurs

Contexte La prévalence et les prédicteurs de la stéatose hépatique non alcoolique NAFLD dans le virus de l’immunodéficience humaine Les patients ayant reçu une thérapie antirétrovirale hautement active infectée par le VIH et l’association de NAFLD avec risque de maladie cardiovasculaire et d’athérosclérose infraclinique sont inconnus. Méthodes Nous avons réalisé une étude d’observation transversale NAFLD définie par les valeurs d’atténuation foie-rate de & lt; 11 sur la tomodensitométrie chez les personnes qui n’avaient ni évidence d’hépatite virale chronique ni d’antécédents significatifs de consommation d’alcool Résultats Nous avons recruté 225 patients; 163 724% étaient des hommes Moyenne ± SD La durée de l’infection VIH était de 147 ± mois, et l’indice de masse corporelle moyen 60 ± SD calculé en poids en kilogrammes divisé par le carré de la taille en mètres était de 2375 ± 359 NAFLD a été diagnostiqué chez 83 patients 369% des Les variables suivantes étaient significativement associées à la NAFLD dans les analyses univariées: sexe, tour de taille, indice de masse corporelle, exposition cumulative aux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, tissu adipeux viscéral, évaluation homéostasismodel de l’indice de résistance à l’insuline, alanine sérique et aspartate aminotransférase et les ratios du cholestérol sérique total au cholestérol à lipoprotéines de haute densité Les scores calciques des artères coronaires et un diagnostic de diabète n’étaient pas associés à la NAFLD Dans les analyses de régression logistique multivariable, les facteurs associés P & lt; 001 avec NAFLD ont été plus élevés alanine sérum ratio rapport d’aspartate, 459; Intervalle de confiance à 95%, 209-1008, sexe masculin, odds ratio, 249; Intervalle de confiance de 95%, 107-581, plus grand rapport de cotes de tour de taille, 107; Intervalle de confiance à 95%, intervalle de 103 à 111, et rapport des probabilités d’exposition des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse plus long, 112 par année d’exposition; Intervalle de confiance à 95%, 103-122Conclusions NAFLD est commun chez les personnes infectées par le VIH qui présentent les facteurs de risque traditionnels d’élévation NAFLD du taux sérique d’alanine, de sexe masculin et d’augmentation du tour de taille apparent L’exposition aux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse est un facteur de risque indépendant pour NAFLD, avec une augmentation de 11% de l’odds ratio pour chaque année d’utilisation

Stéatose hépatique non alcoolique NAFLD est un syndrome pathologique clinique qui comprend une série de troubles associés à la stéatose hépatique et qui se produit en l’absence d’infection chronique avec une hépatite virale ou un antécédent de consommation importante d’alcool [1] Les conséquences cliniques de NAFLD non seulement progression vers la fibrose hépatique et l’insuffisance hépatocellulaire mais aussi la possibilité de développer des altérations métaboliques pouvant conduire à l’athérosclérose [2] Actuellement, une relation entre NAFLD et syndrome métabolique [1] est de plus en plus reconnue dans le contexte de multiples facteurs de risque classiques et non classiques Cette hypothèse souligne l’importance d’évaluer le risque global de maladie cardiovasculaire chez les patients atteints de stéatose hépatique non alcoolique [3]. Le point de référence pour le diagnostic de la NAFLD est l’évaluation histologique de la teneur en graisse du foie. par l’utilisation de la biopsie [1] évaluations non invasives d’imagerie à di La stéatose d’agnose inclut l’échographie, la tomodensitométrie et l’IRM Avec l’utilisation de la TDM sans contrastenance, la stéatose hépatique peut être déterminée parce que l’atténuation du tissu hépatique est supérieure à celle de la rate lorsque cette relation est inversée. 10 unités de Houndsfield, stéatose hépatique soupçonnée [4] Parmi les donneurs de foie vivants, il a été montré qu’un rapport d’atténuation foie-rate <11 peut prédire> 30% des cas de stéatose hépatique [5] Les ratios foie-rate peuvent distinguer la stéatose hépatique légère à modérée à sévère, avec sensibilité et spécificité de 0833 et 0815, respectivement [5] Bien que la NAFLD soit la cause la plus fréquente d’élévation des transaminases hépatiques sériques dans les pays occidentaux, élévations de l’alanine aminotransférase sérique L’ALT et l’aspartate aminotransférase AST ne sont pas uniformément observés et ne peuvent pas être utilisés de manière fiable pour confirmer le diagnostic [6] La prévalence des NAFLD dans les enquêtes générales en population varie de 14% à 31% [7] est présente chez plus de deux tiers des personnes obèses, que le diabète sucré soit comorbide [8] Le risque de NAFLD augmente lorsque l’IMC de l’indice de masse corporelle, calculé en kilogrammes divisé par le carré de la taille en mètres, est de 125 ou Le tour de taille est de 1102 cm chez les hommes [9-12] Les quelques études analysant la prévalence de la NAFLD chez les populations infectées par le VIH [13-15] suggèrent que la SHNA peut affecter 30% -40% des patients infectés par le VIH [16] 15] ont démontré que le taux de graisse hépatique était significativement plus élevé chez 25 patients infectés par le VIH atteints de lipodystrophie LD recevant un traitement HAART que chez les sujets séronégatifs pour le VIH Moreno-Torres et al [14] ont trouvé des dépôts intrahépatiques de triglycérides chez 17 des 29 patients traités par HAART , dont 4 138% avaient des teneurs en graisses hépatiques compatibles avec un diagnostic de stéatose hépatique Plus récemment, Hadigan et al [17] ont identifié une stéatose hépatique chez 42% de leurs sujets Toutes ces études impliquaient l’utilisation de la spectroscopie protonique Mohammed et al [13] ont évalué divers patients atteints de SHNA et ont constaté que les personnes infectées par le VIH avaient des IMC plus faibles que les patients séronégatifs pour le VIH, et ils ont suggéré que La NAFLDpeut être associée à des facteurs autres que ceux connus comme résultant de l’obésité, y compris l’infection par le VIH et la thérapie antirétroviraleLemoine et al [18], utilisant la biopsie hépatique, ont pu détecter la stéatohépatite non alcoolique NASH chez 6 des 9 patients lipodystrophiques insulino-résistants. chez 2 des 5 patients non insulino-résistants infectés par le VIH; Des signes de fibrose hépatique étaient apparents chez des patients ayant un potentiel antigénique NAFLDA potentiel à déterminer pour le rôle étiologique des antirétroviraux dans la NAFLD, et NAFLD pourrait représenter une toxicité à long terme nouvellement reconnue qui devrait être recherchée chez les patients exposés au HAART. était d’évaluer la prévalence et les facteurs de risque de NAFLD chez les patients infectés par le VIH et traités par HAART et son association avec le risque cardiovasculaire et l’athérosclérose subclinique

Méthodes

Nous avons mené une étude observationnelle transversale qui incluait tous les patients consécutifs infectés par le VIH à la clinique métabolique de l’Université de Modène et de la Faculté de Médecine Reggio Emilia de Modène, en Italie, de janvier 2006 à juin 2007, qui avaient reçu un traitement antirétroviral pendant au moins 2 ans. L’équipe multidisciplinaire comprend des médecins infectiologues, des cardiologues, des endocrinologues, des radiologistes, des nutritionnistes, des entraîneurs personnels, des psychologues et des chirurgiens plasticiens [19] Les critères d’inclusion étaient sérologiquement documentés: infection au VIH, âge: 18 ans, au moins 2 ans d’exposition. Critères d’exclusion: sérologie de l’infection par l’hépatite B ou C documentée avec l’antigène de surface de l’hépatite B et l’anticorps anti-hépatite C, l’hépatite auto-immune, l’hépatite B et l’hépatite C le diagnostic de toute erreur innée du métabolisme, des preuves Données démographiques et données cliniques, y compris la durée de l’infection par le VIH, maladies opportunistes antérieures Classification des centres de contrôle et de prévention des maladies, antécédents de traitement antirétroviral et mode de vie proviennent de dossiers médicaux le statut, la consommation d’alcool et l’activité physique ont été évalués à l’entrée dans l’étude, avec les critères suivants: le tabagisme, s’il y a lieu, a été classé comme lourd ou faible, avec un seuil d’utilisation de 10 cigarettes par jour; la consommation d’alcool était définie comme étant lourde quand> 20 g d’éthanol par jour étaient consommés; l’activité physique a été définie comme légère ou intense lorsque l’activité de 4 h ou 4 h par semaine, respectivement, a été signalée. Résistance à l’insuline IR a été calculée en utilisant l’homéostasie modèle évaluation HOMA équation-HOMA-IRpfasting insuline mU / mL x glycémie à jeun mmol / L / 225 Des informations sur le traitement de l’hyperglycémie – y compris l’insuline et les hypoglycémiants oraux, les acides gras oméga-3, les fibrates et les statines – ont été collectées à partir des dossiers médicaux et des taux d’ARN du VIH et d’exposition cumulée au nucléonide. On a enregistré des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, des inhibiteurs de la protéase, des inhibiteurs de la fusion et des antirétroviraux spécifiques à chaque classe dans le sérum hépatique transaminase, le cholestérol total, le cholestérol à lipoprotéines de basse densité, le cholestérol à lipoprotéines de haute densité, les triglycérides les niveaux d’insuline ont été évalués à l’entrée de l’étude après un jeûne du jour au lendemain. L’indice FIB-4 a été calculé comme le Un indice FIB-4 & lt; 145 a été utilisé pour exclure toute fibrose étendue F3-F4 et un indice FIB-4 & gt; 325 a été utilisé pour confirmer l’existence d’une fibrose hépatique importante dans un groupe de patients. fibrose F3-F4 [21] LD a été définie en utilisant la définition Multicenter AIDS Cohort Study, avec des catégorisations anthropométriques de lipoatrophie, lipohypertrophy et forme mixte [22] Les mesures anthropométriques suivantes ont été prises le jour même où des échantillons ont été obtenus pour effectuer des chimies sériques :

La variable de résultat était la NAFLD exprimée par un rapport entre les valeurs moyennes d’atténuation L: S du foie et de la rate à la circonférence CT et la circonférence de la hanche, l’IMC, la masse grasse totale et la masse maigre totale déterminée à l’aide de l’absorptiométrie biénergétique. ; etValeur du tissu adipeux abdominal abdominale, du volume de tissu adipeux sous-cutané SAT et du volume total de tissu adipeux TAT, ainsi que des calculs de TVA: TAT, TVA: SAT et TVA: IMC, avec utilisation d’une tomodensitométrie abdominale à simple tranche au niveau de la vertèbre L4, selon les protocoles standard Calcul du rapport L: S Tous les examens tomodensitométriques ont été réalisés avec un tomodensitomètre multicoupe CT LightSpeed ​​VTC; Système médical General Electric Les valeurs d’atténuation hépatique et splénique ont été mesurées à l’aide de CTs non-contrastes en utilisant des curseurs circulaires d’intérêt dans le foie et la rate. Toutes les mesures ont été obtenues manuellement dans des régions d’atténuation uniforme du parenchyme. Le rapport L: S a été calculé comme suit: rapport L: S = valeur d’atténuation moyenne du foie 4 points / valeur d’atténuation de la rate La NAFLD a été définie par un foie. Ratio rate to-rate 11 Evaluation du risque cardio-vasculaire Nous avons réalisé des évaluations du risque cardiovasculaire pour chaque patient, en utilisant l’équation de Framingham [23] et le score PROCAM basé sur l’étude Prospective Cardiovascular Münster pour les patientes qui ont 4 fois moins de risques que les hommes , tel que suggéré par les auteurs du Groupe de travail international pour la prévention des maladies coronariennes [24] Syndrome métabolique Rome a été définie selon les critères du National Cholesterol Education Program [25] Le calcium de l’artère coronaire a été quantifié au moyen d’un score volumique, tel que décrit et validé ailleurs [26, 27], en utilisant le même CT multicoupe S évaluation Le score calcique coronarien a été utilisé comme variable continue et transformé en variable catégorielle, ajustée selon le sexe et l’âge, comme le suggèrent Hoff et al. [28] Analyse statistique Les comparaisons entre variables continues ont été réalisées en utilisant le test t de Student, le test χ2 a été utilisé pour les variables qualitatives. La transformation logarithmique a été effectuée sur des données non distribuées normalement. La valeur AP a été jugée statistiquement significative. Des analyses de régression logistique multivariée et multivariée ont été effectuées pour identifier les facteurs associés aux NAFLD et les IC à 95%. avec des valeurs P Toutes les analyses ont été effectuées à l’aide du progiciel statistique Stata, version 92 forWindows STATA

Résultats

Trois cent quarante et un patients infectés par le VIH, ayant chacun au moins 2 ans d’expérience HAART, ont subi un dépistage initial de NAFLD par CT. Par protocole, les patients ont été exclus de l’analyse comme suit: 10 participants qui ont admis l’abus d’alcool ou qui ont bu; 20 qui ont obtenu des résultats positifs aux tests d’anticorps sériques contre l’hépatite C, 15 qui étaient positifs pour l’antigène de surface de l’hépatite B, 8 qui avaient des résultats sérologiques positifs pour le virus de l’hépatite B et l’hépatite C, et 2 Résultats des tests sérologiques positifs pour le virus de l’hépatite B et le virus de l’hépatite D Parmi les 225 patients éligibles à notre étude, 163 7244% étaient des hommes, et 62 2756% étaient des femmes L’âge du patient était de 48 ans, 19-74 ans était 2375 ± 36 Onze patients 49% étaient obèses IMC, ⩾30 Diabète a été diagnostiqué chez 31 patients 1378% hypertransaminasémie, définie comme un niveau AST> 38 U / L ou un niveau d’ALT> 40 U / L, était présent dans 63 participants 280% Un rapport foie-rate, dete La prévalence de la NAFLD dans la population étudiée était de 3689%, avec une prévalence de 4356% chez les hommes et de 1935% chez les femmes P & lt; Les caractéristiques de la ligne de vie des participants à l’étude et les antécédents cliniques du VIH, regroupés selon le statut NAFLD, sont présentés dans le tableau 1 Durée moyenne de l’infection VIH: ± 15745 ± 6015 mois FIB-4> 145 ont été identifiés chez 10 patients avec NAFLD et 18 témoins sujets, les valeurs FIB-4 de 145-325 étaient évidentes chez 7 patients avec NAFLD et chez 7 sujets témoins, et une valeur FIB-4> 325 chez 1 patient avec NAFLDTable 2 représente les antécédents cliniques des participants VIH et les expositions aux classes de médicaments antirétroviraux apnée du sommeil. Le tableau 3 décrit les antécédents d’événements cardiovasculaires et les prévalences des facteurs de risque cardiovasculaires classiques et nonclassiques par statut NAFLD. Les variables suivantes, toutes significativement associées à la NAFLD dans les analyses univariées, ont été évaluées dans des analyses multivariées: sexe, tour de taille, IMC, exposition cumulative aux INTI, TVA, TVA: IMC, HOMA-IR, ALT: AST, rapport entre le cholestérol total et le cholestérol des lipoprotéines de haute densité et la masse maigre totale Assin Dans le tableau 4, les analyses de régression logistique multivariée par échelons ont été associées de façon indépendante à un diagnostic de NAFLD: ALT sérique élevée: AST OR, 459; IC à 95%, 209-1008, sexe masculin OR, 249; IC à 95%, 107-581, tour de taille élevé OR, 107; IC à 95%, 103-111 et exposition aux INTI OR, 112; IC 95%, 103-122 Le risque de NAFLD a augmenté 112 fois pour chaque année d’exposition aux INTI

Discussion

Nous avons trouvé une association positive entre NAFLD et IR uniquement après exclusion des personnes présentant des signes évidents de diabète en utilisant les calculs HOMA-IR. Les taux sériques globaux de triglycérides n’étaient pas associés à NAFLD, mais hypertriglycéridémie sévère, définie comme niveau de triglycérides > 456 mmol / L ou l’utilisation de fibrate, a été associée à NAFLD P = 006; L’association entre NAFLD et altitudes ALT sériques est logique, compte tenu des résultats histopathologiques caractéristiques de ce trouble, y compris ballonnement hépatocytaire et nécrose [1] L’élévation de la phosphatase alcaline sérique a été proposée comme marqueur de stéatose hépatique chez des patients infectés par le VIH sans chronique Nous n’avons pas pu entreprendre une telle évaluation dans cette cohorte, car les mesures des isoenzymes de la phosphatase alcaline n’étaient pas disponibles et la prévalence de l’ostéopénie / ostéoporose était élevée chez les patients. L’exposition cumulative aux INTI était un prédicteur indépendant de l’hépatite B. La NAFLD, avec chaque année d’exposition aux INTI augmente le risque de NAFLD de 11% La plupart des chercheurs pensent que les IR et le stress oxydatif associé au métabolisme oxydatif des lipides sont probablement des contributeurs importants à la NAFLD [30, 31]. et ont été associés à une infiltration graisseuse du foie [13] Utilisation des INTI Les analogues de la thymidine en particulier sont particulièrement associés à l’émergence d’IR [32] Aucune association entre l’exposition cumulative à des antirétroviraux simples, des NRTI uniques ou des combinaisons NRTI doubles couramment prescrites zidovudine lamivudine ou stavudine didanosine et NAFLD n’a été trouvée. P & gt; Aucune association n’a été trouvée entre la NAFLD et les algorithmes standardisés prédisant des événements cardiovasculaires ou des facteurs de risque non cliniques de MCV. Notre interprétation est que la NAFLD peut représenter un corrélat hépatique du syndrome métabolique [33] et peut être un indicateur des anomalies métaboliques chez les personnes infectées par le VIH. de telles altérations métaboliques peuvent ne pas être suffisantes pour augmenter le risque cardiovasculaire chez une population relativement saine et relativement jeune dans laquelle des facteurs génétiques et des comorbidités comme l’hypertension et le tabagisme sont nécessaires pour produire des événements cliniques. Il n’est pas surprenant qu’il n’y ait aucune association apparente entre NAFLD et car les NAFLD peuvent représenter un processus qui précède les années les plaques calciques athéroscléreuses détectées par CT coronarienne et est un prédicteur bien plus précoce du risque cardiovasculaire. En plus des effets antirétroviraux, l’infection par le VIH [34, 35] et les facteurs alimentaires [36] peuvent contribuer à des lipides sériques anormaux les profils et IR IR, en particulier, peuvent être le moteur du syndrome métabolique et NAFLD Les personnes maigres et lipoatrophiques ont une quantité accrue de graisse sous forme de triglycérides dans les tissus insulino-sensibles, en particulier le foie et le muscle squelettique [37] Notre étude a plusieurs limites Premièrement, en raison de sa nature intersectorielle et non comparée, nous ne pouvons pas commenter avec certitude une séquence d’événements qui a conduit à NAFLD Deuxièmement, le diagnostic de NAFLD reposait sur un seuil mesuré qui ne permettait pas de décrire la graisse hépatique De plus, la confirmation histologique des diagnostics NAFLD par biopsie hépatique n’était pas disponible, et en raison de l’incapacité de CT à discerner entre NAFLD et NASH, nous avons été incapables d’identifier les personnes avec ce dernier diagnostic, ce qui peut impliquer plus lésions hépatiques sévères et plus progressives Seulement 1 patient avait un indice FIB-4> 325, ce qui suggère la présence d’une fibrose hépatique significative F3-F4 Nos résultats Cela pourrait être interprété comme étayant l’affirmation selon laquelle peu de personnes NAFLD ont la NASH ou l’affirmation selon laquelle l’utilisation des scores FIB-4 doit être validée davantage dans les populations infectées par le VIH sans hépatite virale chronique. De plus, l’absence d’un groupe témoin inhibe le potentiel. identification de nouveaux facteurs prédictifs de NAFLD Il faut faire preuve de prudence pour généraliser ces résultats, compte tenu de la prévalence élevée de LD dans notre cohorte et de l’exclusion des patients co-infectés. Il est clair que la NAFLD modérée à sévère est une entité clinique émergente. de prévalence significative qui est susceptible d’être multifactorielle en étiologie mais est liée à des facteurs de risque connus pour être associés à d’autres anomalies métaboliques et morphologiques liées au VIH, notamment l’utilisation prolongée des INTI. Nous pensons que ce rapport soutient l’affirmation évolutive que l’identification de NAFLD est l’équivalent hépatique du syndrome métabolique et que NRTI cumulu exposé C’est un risque chronique qui peut contribuer à ce syndrome, indépendamment des effets des INTI sur d’autres paramètres anthropométriques et métaboliques Bien que la NAFLD seule ne soit pas suffisante pour modifier la charge cardiovasculaire, elle peut contribuer au risque de MCV en association avec d’autres facteurs de risque cardiovasculaires classiques ou non.

Remerciements

Nous remercions le Dr Jussi Sutinen pour sa discussion fructueuse et son enthousiasme dans cet intéressant domaine de recherche. Soutien financier Istituto Superiore di Sanità, Rome Italie, pour le IV Programme national Nazionale Ricerche SIDA « Azione concertata per lo studio of indesiderati della terapia antiretrovirale » auteurs: pas de conflits