L’innocuité des vaccins recombinants contre l’enveloppe du VIH de type immunodéficience humaine recombinante chez les nouveau-nés nés de femmes infectées par le VIH

Pour déterminer l’innocuité des vaccins candidats contre le virus de l’immunodéficience humaine de type VIH-, un essai multicentrique randomisé, contrôlé contre placebo a comparé les doses faibles, moyennes et élevées des vaccins ou d’un adjuvant parmi les nourrissons nés de femmes infectées par le VIH. Des réactions de grade ou plus élevées ont été signalées h après que les sujets aient été vaccinés. Des toxicités de grade ou de chimie sont apparues en% et des toxicités hématologiques en% de sujets vaccinés non significativement différents des receveurs adjuvants. sujet de contrôle Des pourcentages soutenus de cellules CD de ⩽% sont survenus chez des enfants infectés par le VIH Quatorze nourrissons% ont été confirmés être infectés par le VIH; Le nombre médian de cellules CD chez ces enfants était, et et les cellules / mm à la naissance et les semaines, respectivement. Ainsi, les deux vaccins étaient sûrs et bien tolérés chez les nouveau-nés, et il n’y avait aucune preuve de déclin immunologique accéléré chez les nourrissons infectés par le VIH.

Aux États-Unis et dans d’autres pays développés, la recommandation systématique de dépistage du VIH pour les femmes enceintes et l’administration de traitements antirétroviraux aux femmes infectées par le VIH pendant la grossesse et l’accouchement, ainsi qu’au nourrisson après la naissance, ont entraîné une diminution En revanche, les taux de transmission périnatale restent élevés dans les pays en développement, même avec la diffusion de l’information récente qu’une dose unique de névirapine qui est donnée aux mères et à leurs nourrissons peut diminuer la probabilité de transmission Dans les régions en développement, l’allaitement maternel contribue également à des taux élevés d’infection infantile Pour limiter significativement la propagation de l’infection par le VIH chez les nourrissons et les adultes, un vaccin prophylactique contre le VIH efficace doit être développé. les adultes sont en cours, et différents produits recombinants à base d’enveloppe sont testés Bien qu’une prophétie réussie Le vaccin lactique doit être efficace pour les adultes, le vaccin candidat idéal sera sûr et immunogène à tous les âges, même pour les nouveau-nés. L’initiation de la protection pendant l’enfance permettrait une protection pendant la période d’allaitement. En outre, l’immunisation pourrait être administrée simultanément. La présente étude a été conçue pour déterminer la sécurité et l’immunogénicité des produits vaccinaux candidats à base d’enveloppe chez les nouveau-nés. Les données d’immunogénicité ont été rapportées Nous décrivons le profil de sécurité de ces produits de vaccin

Méthodes

Conception de l’étude Groupe d’essais cliniques pédiatriques sur le SIDA Le protocole PACTG était une étude multicentrique de phase I, randomisée, contrôlée par placebo sur la glycoprotéine recombinante rgp-MN / alun hydroxyde d’aluminium; VaxGen; VG et rgp-SF / MF Chiron; Ch, donné à VG faible, μg; Ch, pg, VG moyen, pg; Ch, μg ou VG élevé, μg; Ch, μg doses, comparé à l’adjuvant seul Les cohortes initiales A et B pour VG et Ch, respectivement, ont reçu des doses croissantes et ont reçu des vaccinations selon un calendrier de naissance ⩽ h et à des semaines, et deux cohortes supplémentaires ont été ajoutées. D pour VG et Ch, respectivement pour augmenter la taille de l’échantillon pour les analyses sélectionnées Une dose optimale de chaque produit a été sélectionnée sur la base des résultats d’innocuité et d’immunogénicité des cohortes A-D, et un dernier groupe de nourrissons a reçu cette dose selon un calendrier accéléré de naissance et à semaines, et le tableau fournit des détails concernant la conception de l’étude et l’inscription des patients

TableauGrandesTableaux d’inscription, calendriers de vaccination et répartition des nourrissons inclus dans l’étude des vaccins à enveloppe.Tableau View largeTélécharger les diapositivesGroupes d’inscription, calendriers de vaccination et répartition des nourrissons inclus dans l’étude des vaccins à enveloppe.Les vaccins VG sont produits dans des cellules ovariennes de hamster chinois cultivées et absorbés. dans l’alun avec du thimérosal Le placebo correspondant est de l’alun avec du thimérosal dans une solution saline tamponnée au Tris. Les deux ont été fournis par VaxGenCh est produit dans des cellules ovariennes de hamsters chinois génétiquement modifiés L’adjuvant MF est% polysorbate,% sorbitan trioleate, et% squalene A la fois le vaccin et l’adjuvant L’antigène et l’adjuvant correspondant ont été mélangés pour donner des doses d’antigène appropriées dans un volume final de mL, qui est administré par voie intramusculaire dans la population étudiée. Les nourrissons nés de femmes infectées par le VIH et enrôlés pour la vaccination avant qu’ils étaient h d’un ge étaient éligibles Les bébés étaient exclus si l’un des événements suivants se produisait: naissance à & lt; Les autres critères d’exclusion incluaient la réception d’immunothérapie spécifique au VIH ou l’infection actuelle par le virus de l’hépatite B maternelle. L’essai a commencé avant les résultats du PACTG . étaient connus, les nourrissons étaient initialement exclus de l’étude s’ils avaient reçu de la zidovudine au moment de l’étude. Immédiatement après la publication des résultats de PACTG, le traitement par la zidovudine était encouragé chez tous les enfants étudiés Évaluation de la toxicité. et h après la vaccination, avec des évaluations de suivi supplémentaires effectuées tout au long de la période d’étude de la semaine. L’évaluation en laboratoire incluait la numération globulaire complète et la numération plaquettaire; mesure des taux d’azote uréique sanguin, de créatinine, d’aspartate aminotransférase et d’alanine aminotransférase; analyse d’urine; Détermination du pourcentage de cellules CD et du nombre absolu Ces évaluations de laboratoire ont été effectuées à intervalles réguliers tout au long de l’étude. Les réactions locales ou systémiques survenues au cours de la première heure après la vaccination sont décrites. Période de suivi de l’annéeAnalyse statistique Les événements indésirables ont été classés en grade ou léger, de modéré à sévère et de grade grave ou potentiellement mortel, selon les critères établis par l’équipe du protocole PACTG, afin de promouvoir l’uniformité des rapports sur les sites d’étude. Une classification spécifique a été établie par l’équipe avant le développement du système de classification actuel dans le PACTG. Toutes les teneurs et les toxicités ont été examinées par l’équipe du protocole, qui a été ignorée du vaccin adjuvant de traitement ou du contrôle adjuvant. l’opinion de l’équipe du protocole ou l’enquêteur du site, il n’y avait pas identifié un En raison de la faible fréquence des événements indésirables, les données sont résumées descriptivement, avec des tests statistiques limités à ceux spécifiés ci-dessousKruskal-Wallis tests ont été effectués pour évaluer la signification statistique des comparaisons entre les groupes raciaux / ethniques blanc, noir et hispanique pour les ANCs de neutrophiles absolus, examiner si l’occurrence relativement fréquente de la toxicité des ANC dans l’étude pourrait s’expliquer par la race / l’origine ethnique Pour les données binaires, les tests exacts ou Fisher de Fisher ont été utilisés pour tester les associations, selon la cellule. fréquences Le test exact de Fisher a été utilisé pour évaluer la différence de taux d’infection entre le groupe vacciné groupé et le groupe placebo et pour examiner l’association entre infection et utilisation de zidovudine pendant la première semaine de vie. Le test was a été utilisé pour tester la différence l’utilisation de la zidovudine entre les receveurs du placebo et les sujets vaccinés

Résultats

Cent quatre-vingt-huit sujets ont été randomisés, mais n’ont pas reçu de vaccin et ont été retirés de l’étude Nous décrivons uniquement les sujets qui ont reçu au moins la vaccination Vingt-six sites PACTG ont participé à l’étude, et chaque site inscrit – sujets des sujets de l’étude ,% étaient des femmes La race / origine ethnique des nouveau-nés enrôlés était la suivante: noir,%; Hispanique,%; blanc, %; Asiatique,%; Les nombres absolus et les pourcentages de cellules CD et CD n’étaient pas différents entre les groupes de traitement. La totalité de la série vaccinale a été reçue par les sujets% La vaccination a été commencée mais interrompue précocement pour les sujets% 16 sujets ont abandonné le traitement après doses , perte de suivi ou demande parentale Onze sujets% arrêtés après ou vaccinations pour des raisons liées à la toxicité, qu’ils soient attribués au traitement ou non, progression du VIH, ou mort. L’arrêt prématuré de la vaccination est survenu pour% de,% de et% de VG Les réactions locales et systémiques à la vaccination étaient peu fréquentes et, lorsqu’elles surviennent, bénignes. La réaction globale la plus mauvaise en h de vaccination était une réaction de grade, que les nourrissons ont expérimentée; Les réactions de grade comprenaient induration mm × mm, vomissements, irritabilité, réaction cutanée non au site d’injection, et irritabilité avec une température de ° C n = chacun Les toxicités de grade ou de chimie sont survenues chez% des receveurs du placebo et% des receveurs du vaccin. Tous les sujets avec des événements de grade ou de chimie présentaient des niveaux élevés d’aspartate. Quatre des enfants ayant des toxicités de grade ou de chimie ont été infectés par le VIH. Les sujets de grade ou d’élévation des taux d’aspartate aminotransférase qui n’étaient pas infectés par le VIH ont été jugés par l’équipe comme ayant des causes d’aminotransférase. pour leur valeur chimique anormale qui n’étaient pas liés au traitement Un de ces sujets h Ad une valeur d’enzyme hépatique anormale seulement à la semaine, avant la réception du vaccin; l’autre avait une élévation du niveau de l’aspartate aminotransférase une fois seulement, des semaines après la réception de l’immunisation finale. Ce dernier était dans le bras témoin d’adjuvant à l’alun. Toutes les teneurs et les toxicités sont résumées dans le tableau.

Table View largeTélécharger slideToutes les notes et les toxicités observées durant la période d’étude, y compris celles attribuées au vaccin et à celles non notables View largeTélécharger le tableauToutes les notes et les toxicités observées pendant la période d’étude, y compris celles attribuées au vaccin et celles qui ne le sont pas Les événements hématologiques se sont produits chez% des patients recevant le placebo, par rapport à% des sujets vaccinés. L’événement hématologique le plus courant était une faible prévalence de l’ANC, exprimée en% des sujets. L’équipe du protocole a estimé que la faible Le pourcentage le plus souvent attribué à l’utilisation concomitante du triméthoprime-sulfaméthoxazole ou de la zidovudine a été observé chez les sujets recevant le traitement adjuvant et chez les sujets vaccinés. qu’aucun bras de traitement représentait un pe disproportionné Pour examiner le taux élevé d’ANC faible observé dans la population globale de l’étude PACTG, les ANC moyennes et médianes ont été ventilées en fonction des groupes raciaux / ethniques. Les données ont été limitées aux sujets vaccinés et non infectés par le VIH. l’échantillon plus homogène La figure montre la PNA médiane selon l’âge pour les nourrissons de chaque race / groupe ethnique La valeur de l’ANC à la naissance tendait à être plus faible chez les nourrissons noirs que chez les bébés blancs et hispaniques, mais la différence n’était pas statistiquement significative. il y avait des différences significatives ANC entre les groupes ethniques / raciaux à semaines,, et P =, et, respectivement, avec les nourrissons noirs présentant systématiquement les plus bas scores ANC toxicité ANC de grade ou plus élevé en% de sujets blancs,% de sujets noirs, et% de sujets hispaniques

est différent en semaines, et P & lt; , Le test de Kruskal-Wallis, avec les valeurs les plus basses pour les nourrissons noirsFigure View largeTélécharger la diapositive Nombre absolu de polynucléaires neutrophiles en ANC sur les premières années de vie des nourrissons vaccinés contre le VIH toutes les cohortes bottom * Les valeurs de l’ANC pour les nourrissons blancs, noirs et hispaniques étaient significativement différentes à des semaines, et P & lt; , Le test de Kruskal-Wallis, avec les valeurs les plus basses pour les nourrissons noirsSignaux et symptômes, indépendamment du fait qu’ils ont été temporairement associés à l’utilisation du vaccin, ont été évalués lors de chaque évaluation du protocole pendant la période d’étude. des sujets vaccinés ont rapporté de tels événements Aucun des événements n’a été jugé par l’équipe du protocole comme étant lié au traitement. Les événements comprenaient la diarrhée à la semaine & gt; mois après la dernière vaccination, signes d’augmentation de la pression intracrânienne secondaire à un traumatisme crânien, diarrhée et perte de poids secondaire à une infection à Salmonella et éruption cutanée chez les nourrissons, dont l’un a également présenté un ictère néonatal. Quatre sujets sont décédés au cours de l’étude. Les décès chez les enfants qui n’étaient pas infectés par le VIH n’étaient clairement pas imputables au vaccin étudié: ils étaient dus à un traumatisme et l’autre à un surdosage à la méthadone. Quatorze pour cent des sujets étaient infectés par le VIH. Onze de ces sujets étaient dans les cohortes A et B, les cohortes qui ont inscrit les sujets au premier tableau Tous les sujets infectés ont reçu le vaccin Trois nourrissons étaient séropositifs à la culture à la naissance, et le reste avait initialement des résultats de culture négatifs. ont été suivis de résultats de culture positifs La différence de taux d’infection entre ceux qui ont reçu le vaccin et ceux qui ont reçu le placebo pas statistiquement significatif P =; Test exact de FisherL’utilisation de traitements antirétroviraux chez les nourrissons après l’accouchement a changé pendant le tableau d’inscription à l’étude. Dans les groupes de doses les plus faibles des cohortes A et B, aucun des nourrissons vaccinés n’a reçu la zidovudine pendant la première semaine de vie. – et les bras à forte dose, la zidovudine a été administrée pendant la première semaine de vie pour% et% de nourrissons vaccinés, respectivement. Tous les nourrissons des cohortes C et D et de la cohorte optimale ont reçu la zidovudine pendant la première semaine de vie. Au cours des périodes d’inscription antérieures, le risque d’infection n’était pas directement lié à l’utilisation de la zidovudine chez les nourrissons Parmi les nourrissons ayant reçu la zidovudine au cours de la première semaine de vie,% étaient infectés par le VIH. la première semaine a été rapportée pour les nourrissons, et% de ces nourrissons ont été infectés par le VIH Le test exact de Fisher a montré que le manque d’utilisation de la zidovudine dans la semaine de la naissance w comme non associé à l’infection chez les nourrissons P = Les données sur l’utilisation prénatale de zidovudine n’étaient pas disponibles Il n’y avait pas de différence significative entre les vaccinés et les receveurs du placebo en ce qui concerne l’utilisation de la zidovudine pendant la première semaine de vie. χ les pourcentages de cellules testCD et les dénombrements absolus ont été évalués pour déterminer le taux de leur déclin chez les enfants infectés par le VIH. Pour évaluer l’évolution clinique des sujets, un traitement antirétroviral des enfants doit être envisagé. Tous les enfants infectés par le VIH sont nés. Avant le mois de janvier, des combinaisons antivirales hautement actives contenant des inhibiteurs de protéase étaient disponibles pour le traitement des nourrissons. Tous les enfants ayant reçu un traitement antirétroviral pendant l’année ont reçu soit des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse soit 6 des sujets infectés par le VIH. Pour ces nourrissons, la diminution a été soutenue ⩾%, alors que les nourrissons avaient des pourcentages de cellules CD ⩽% à un moment donné. Le nombre de cellules CD médianes chez les enfants infectés par le VIH a montré une diminution normale, liée à l’âge ; ils étaient des cellules / mm à la naissance et, et des cellules / mm à des semaines, et, respectivement, ces valeurs étaient dans la fourchette normale de numération des cellules CD chez les enfants [catégorie immunitaire CDC] Il n’y avait aucune preuve que le vaccin provoquait une diminution dans les pourcentages de cellules CD ou les nombres d’enfants qui n’étaient pas infectés par le VIH Quatre nourrissons qui n’étaient pas infectés par le VIH avaient des pourcentages de cellules CD de ⩽%, mais dans chaque cas, la mesure faible est survenue une seule fois. de ces enfants, le faible pourcentage de cellules CD est survenu à la naissance, avant la réception du vaccin, alors que pour les autres sujets, la diminution est survenue ⩾ semaines après avoir reçu la dernière dose de vaccin. Les pourcentages de cellules CD et les numérations absolues au cours du temps n’étaient pas différents entre le vaccin et les receveurs de contrôle adjuvant

Figure Vue largeTélécharger la diapositive Nombre de cellules CD médianes au fil du temps pour les sujets séronégatifs Le nombre de sujets témoins vaccinés et adjuvants qui ont été testés à chaque moment est indiqué dans le bas. Le test de la somme des rangs de Wilcoxon n’affiche pas de différence significative entre les groupes de contrôle vaccinés et adjuvants. View largeTélécharger la lameComptabilité des cellules CD médianes chez les sujets séronégatifs Le nombre de sujets témoins vaccinés et adjuvants testés à chaque fois Les variations de la ligne de base à la semaine et de la ligne de base à la semaine n’ont pas montré de différence significative entre les groupes de contrôle vaccinés et adjuvants Test de somme de rang Wilcoxon

Discussion

Les toxicités de laboratoire et cliniques sont fréquentes dans cette population de patients, mais pour chacun des paramètres de laboratoire étudiés, les anomalies sont survenues dans le groupe vacciné à la même fréquence ou à une fréquence plus faible que dans le groupe témoin adjuvant. Le paramètre clinique qui est survenu plus fréquemment chez les receveurs de vaccins que chez les receveurs du placebo était la survenue de la classe et des signes et symptômes. Cependant, tous ces événements ont été jugés non liés au traitement par l’équipe d’étude; dans la plupart des cas, il y avait des explications alternatives clairement identifiées pour l’événement. L’occurrence fréquente de toxicité hématologique dans l’étude semble avoir été liée à des valeurs ANC inférieures pour les nourrissons noirs. Cet événement n’est clairement pas lié à l’utilisation des vaccins étudiés. plus fréquemment chez les sujets recevant le placebo que chez les sujets vaccinés. Une leucopénie entraînant une faible valeur de l’ANC a été décrite chez des personnes noires américaines saines . En outre, la fréquence des ANC chez les enfants nés de femmes infectées par le VIH a été des enfants traités par la zidovudine et des enfants non traités qui ont été inclus dans PACTG Cette constatation souligne la nécessité de développer des tables de gradation pour les toxicités en laboratoire basées sur la distribution de ces paramètres dans la population raciale / ethnique qui sera incluse dans l’étude. Les problèmes qui ont été soulevés en ce qui concerne les vaccins à base d’enveloppe du VIH ont suscité des préoccupations Dans notre étude, les taux d’infection par le VIH entre le groupe vacciné et le groupe témoin n’étaient pas significativement différents. Dix pour cent des sujets vaccinés étaient infectés par le VIH, un taux de transmission correspondant à cette fréquence. Par conséquent, le taux de transmission périnatale du VIH observé dans PACTG ne suggérait pas une augmentation de la transmission de ces produits vaccinaux par rapport à ceux observés parmi des populations de patients comparables en dehors de la présente étude. Cependant, l’étude n’a pas été conçue pour détecter une différence de taux d’infection entre les receveurs témoins vaccinés et adjuvants ou entre les groupes recevant les différents vaccins. En outre, cet essai n’a pas été conçu pour déterminer l’efficacité vaccinale des nouveau-nés. exiger l’étude des cohortes dans lesquelles tra La transmission par l’allaitement continue d’être un problème important. En raison de la progression rapide de la maladie chez les adultes vaccinés par le VIH, on a constaté que la réception préalable d’un vaccin en enveloppe peut accélérer le déclin immunitaire chez les adultes. une personne qui devient par la suite infectée par le VIH Une étude plus approfondie d’un plus grand nombre d’adultes après l’échec d’un vaccin a montré que la progression de la maladie ne progresse pas de manière accélérée . Nous avons présumé qu’ils avaient contracté le VIH avant la vaccination. Onze des sujets de l’étude avaient des résultats de culture négatifs au VIH au moment où ils ont reçu leur premier vaccin, et ils sont devenus séropositifs par la suite. à la vaccination Taux de déclin des pourcentages de cellules CD et nombres absolus chez les nourrissons infectés par le VIH qui étaient inscrits dans PACTG étaient similaires aux taux de déclin observés chez les sujets vaccinés dans la présente étude. Par conséquent, les enfants infectés par le VIH n’avaient pas de signe d’une diminution accélérée des cellules CD différente de ce qui serait attendu dans un groupe de nourrissons non vaccinés. En outre, les sujets vaccinés non infectés par le VIH avaient des pourcentages de cellules CD et des numérations absolues identiques à celles des receveurs témoins adjuvants, et les deux groupes présentaient la même diminution normale, liée à l’âge, de la numération des cellules CD chez les enfants non infectés. Les résultats indiquent que le vaccin, en l’absence d’infection par le VIH chez l’enfant, n’a aucun impact sur le pourcentage de cellules CD. Des essais précédents d’adultes séronégatifs ayant reçu des vaccins à base d’enveloppe et infectés par le VIH ont établi qu’une infection par le VIH pouvait survenir. après la réception du vaccin des infections à VIH sont survenues chez les nourrissons vaccinés dans la présente étude. Cette étude n’a pas été conçue pour déterminer le vaccin. fficacité; cependant, il est apparent que ces produits d’enveloppes, administrés de la manière présente aux nourrissons après qu’ils soient exposés au VIH, n’éliminent pas la transmission mère-enfant du VIH. En résumé, les produits gp recombinants que nous avons étudiés étaient sûrs et bien tolérés. nouveau-nés nés de femmes infectées par le VIH Des toxicités locales et systémiques ont été observées, mais elles étaient généralement de fréquences similaires chez les receveurs de vaccins et chez les témoins adjuvants

Collaborateurs Pactg

Thomas Hastings et Nagamah Deygoo École de médecine de l’Université de New York, Hôpital Bellevue, New York; Miladi Lugo et Moraima Rivera Hôpital San Juan, San Juan, Porto Rico; Kathie Contello Université d’État de New York Upstate Medical University, Syracuse; Sharon Nachman et Michell Davi State University de New York à Stony Brook; Carol R Salbenblatt et l’Hôpital pour enfants Myron J Levin de Denver; Rosemary Galvin Children’s Hospital, Boston; Mark Mirochnick Centre médical de Boston; Alejandro Dorenbaum Moffitt Hospital, Université de Californie, San Francisco; Stephen A Spector et Wayne M Dankner Université de Californie, San Diego; Lisa Frenkel, Ann J Melvin, et l’hôpital pour enfants et centre médical Kathleen M Mohan, Seattle; Kathy Mooney et Carol Vincent Children’s Hospital de Philadelphie; Margarita Silio et Edwina McBride Tulane University, Nouvelle-Orléans; Jane Pitt et Philip LaRussa Columbia Presbyterian Medical Center, New York; Ellen G Chadwick et Deborah F Cloutier Children’s Memorial Hospital, Chicago; John Lambert et Nancy Hutton, Université Johns Hopkins, Baltimore; Barbara Murante et Susan Laverty University de Rochester Medical Center, Rochester, NY; John Sullivan et Katherine Luzuriaga, Centre médical de l’Université du Massachusetts, Worcester; Ross McKinney et Megan Valentine Duke University, Durham, Caroline du Nord; William T Shearer Collège de médecine Baylor, Dallas; Marilyn Doyle Université du Texas École de médecine, Dallas