Le rôle de la toxicomanie dans la progression de la maladie VIH: concilier les différences d’enquêtes de laboratoire et épidémiologiques

Dès le début de l’épidémie de VIH / SIDA, l’utilisation des drogues licites et illicites a été étudiée pour son impact potentiel sur la progression du VIH. Les conclusions d’un grand nombre d’études en laboratoire indiquent que l’abus de drogues peut aggraver la progression du VIH. Cependant, les études épidémiologiques ont montré des résultats mitigés. Cet article présente une revue des résultats des enquêtes en laboratoire et épidémiologiques. En outre, nous fournissons une évaluation minutieuse des forces et des limites méthodologiques inhérentes aux deux études afin de fournir une compréhension plus nuancée des comment ces découvertes peuvent se compléter

La recherche initiale a étudié le lien entre l’utilisation de nitrates d’amyle, ou «poppers», pour améliorer le plaisir sexuel, et les comportements associés à l’utilisation de ces médicaments et l’infection par le VIH Après l’identification du VIH comme agent étiologique du SIDA, la recherche sur le SIDA s’est orientée vers la compréhension des différences dans les périodes d’incubation du SIDA et l’influence des drogues sur la progression vers le SIDA ou la survie. En raison de la disponibilité de thérapies antirétrovirales puissantes, comme la multithérapie antirétrovirale, les questions concernant l’égalité d’accès, l’observance et le développement de la résistance au TARV chez les consommateurs de drogues illicites ont été examinées. , ainsi que si l’utilisation concomitante de drogues d’abus, par exemple, h La méthadone et la multithérapie antirétrovirale pourraient produire des effets secondaires négatifs. Par la suite, l’expression «usage de drogues» fait référence à ces deux catégories de drogues. Études de laboratoire examinant la relation entre l’usage de drogues et le VIH la progression de la maladie suggère que des schémas distincts ou des types de consommation influencent les composantes immunologiques qui, à leur tour, influencent la progression du VIH. Ces études ont inclus des expériences in vitro et sur des modèles animaux dans lesquels les chercheurs ont pu manipuler les principaux médicaments. Influences discrètes des médicaments individuels sur l’infection par le VIH et sa progression Les investigations épidémiologiques ont tenté de se rapprocher des résultats de laboratoire; Cependant, en raison de la longue période d’incubation du SIDA clinique, ces analyses ont utilisé diverses mesures de résultats intermédiaires, comme le déclin des lymphocytes T CD, les marqueurs immunitaires fonctionnels, la charge VIH, les symptômes constitutionnels de l’infection par le VIH et les manifestations neurologiques de l’infection thym. En effet, les résultats d’études épidémiologiques suggèrent que les effets de l’usage de drogues sur l’infection par le VIH peuvent être nocifs ou protecteurs. Le but de ce rapport est de fournir un aperçu des études de laboratoire et épidémiologiques qui ont examiné les effets de la consommation de drogues sur la progression de la maladie VIH. Un examen des aspects clés des différents modèles d’étude peut faire la lumière sur les différences dans les résultats des enquêtes en laboratoire et épidémiologiques h un résumé des études de laboratoire, organisé par drogues individuelles, suivi d’un examen des preuves épidémiologiques organisées par résultat d’intérêt. Nous concluons par une discussion sur les forces et les limites méthodologiques de chaque plan d’étude ainsi que des recommandations pour les enquêtes futures

Études in vitro et animales

Progression de la maladie VIH Une étude de Donahoe et al a montré que l’administration continue d’opiacés retardait la progression du virus de l’immunodéficience simienne, mais Chuang et al ont noté une plus grande progression du virus de l’immunodéficience simienne après l’injection d’opiacés. D’abord, l’étude de Donahoe a utilisé une souche de virus de l’immunodéficience simienne moins virulente que la souche utilisée dans le modèle Chuang. Deuxièmement, comparativement au modèle de Donahoe, l’étude de Chuang administrait environ la moitié de la quantité d’opiacé par injection. Ceci est une distinction importante car l’interruption structurale des opiacés résultant de la réduction de la fréquence ou de la perturbation de l’injection continue d’opiacés peut affecter le bon fonctionnement des activités immunitaires et virales. De même, une interruption structurée de l’administration d’opiacés dans le modèle Donahoe a également précipité des augmentations de t Le nombre de lymphocytes T circulants infectés par le virus de l’immunodéficience simienneIl semble qu’une exposition continue aux opiacés peut aider à équilibrer les niveaux circulants de lymphocytes T naïfs et activés, alors que le stress associé aux modes irréguliers d’administration des médicaments favorise les déséquilibres des cellules immunitaires Veyries et al , soutenant cette hypothèse, ont trouvé que l’administration quotidienne de morphine aux souris n’exacerbe pas l’infection par le virus de la leucémie murine ami FMLV. Cependant, cet effet protecteur a été atténué pendant l’arrêt de l’administration de morphine. Des études ont également rapporté une augmentation de l’immunosuppression dans des modèles animaux après un retrait structuré ou une administration intermittente d’opiacés cocaïne, crack cocaïne et autres stimulants Comme l’ont noté Baldwin et al , la cocaïne perturbe le fonctionnement immunitaire en modulant la distribution des lymphocytes, neutrophiles, cellules NK, h Des études in vitro ont rapporté une augmentation de la réplication du VIH dans les PBMC traitées à la cocaïne, comparativement aux cultures de PBMC non traitées , et récemment, des modèles murins utilisés pour examiner les effets de la cocaïne sur le VIH ont montré Les études in vitro sur les macrophages alvéolaires sont la principale classe de leucocytes responsable de la phagocytose des bactéries dans les poumons chez les individus non-fumeurs, comparés aux macrophages alvéolaires obtenus chez les fumeurs actifs de tabac, de marijuana et de cocaïne Les macrophages alvéolaires obtenus de personnes qui fumaient exclusivement de la marijuana ou de la cocaïne et qui ne rapportaient pas s’injecter des drogues étaient moins capables d’éliminer les bactéries Staphylococcus aureus et de supprimer la croissance des cellules tumorales que les macrophages alvéolaires des non-fumeurs. associée à des conditions respiratoires du SIDA, soit directement, par son effet sur les poumons Le δ-tétrahydrocannabinol THC est un composé lipophile présent dans les plantes de marijuana et est responsable de la production des principaux effets psychoactifs associés à l’usage de la marijuana Pour les personnes qui fument, ou indirectement, par son association avec d’autres contaminants. Par exemple, lorsque certains types cellulaires, tels que les macrophages alvéolaires, sont exposés au THC à des concentrations élevées, le THC peut perturber les activités membranaires cellulaires qui régulent les fonctions antivirales et antibactériennes. Des recherches récentes indiquent également que le mécanisme d’expression du THC THC aux récepteurs cannaboïdes CB et CB sur les cellules immunitaires qui expriment ces récepteurs Des études précoces examinant l’effet du THC sur les infections virales et bactériennes impliquent des modèles animaux de souris et de porcs [,,] Ces études signalent une immunosuppression plus importante chez les souris et les porcs infectés. virus de l’herpès simplex et exposé au THC De plus, l’exposition au THC peut aussi altérer La plupart des résistances aux rétrovirus tels que FMLV In, Specter et al ont noté une diminution de l’activité lymphocytaire et de la cytotoxicité des cellules NK chez les souris infectées par le FMLV puis exposées au THC quelques semaines plus tard. Alcool Le composant principal de l’alcool, l’éthanol, est soluble dans l’eau. dans une certaine mesure, liposoluble; Des études in vitro et des modèles animaux expérimentaux ont montré que l’apport d’éthanol augmente la susceptibilité à l’infection par le VIH en supprimant la réponse lymphocytaire au VIH Bagasra et al ont rapporté une augmentation de la réplication virale dans les cultures de PBMC infectées par le VIH provenant de sujets exposés à l’alcool pendant des jours, comparés à ceux des individus qui ne consommaient pas d’alcool. également montré un effet immunosuppresseur après l’administration d’alcool

Preuve d’études épidémiologiques

Des études épidémiologiques précoces menées auprès de personnes séropositives consommant des drogues injectables suggèrent que l’usage de drogues pourrait accélérer la progression vers le sida . En conjonction avec des recherches antérieures en laboratoire, ces résultats ont incité à mener d’autres études épidémiologiques. À ce jour, les résultats d’importantes études de cohortes d’individus séropositifs au VIH aux États-Unis et en Europe présentent des résultats mitigés sur les effets de l’usage de drogues et de la progression de la maladie, mesurés par statut immunologique, la réplication virale, et le temps de sida et de décès chez les toxicomanes

Progression immunologique

Utilisation des drogues injectables Les données de l’étude ALIVE comparant les diminutions des cellules T entre les UDI séropositifs et les UDI avec séroconversion récente ont montré que le taux médian de diminution des nombres absolus et des pourcentages de lymphocytes CD chez les séropositifs était de par mois, avec un suivi médian des mois, comparé aux cellules / mm% par mois pour les individus avec séroconversion récente, avec un suivi médian des mois Ce taux de déclin ne différait pas selon le statut d’IDU au départ vs actif vs étude subséquente comparant les UDI séropositifs pour le VIH et les hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes Les HARSAH ont signalé un taux légèrement inférieur, mais non statistiquement différent, de diminution des cellules CD chez les UDI On pense que cette différence est liée à la plus longue durée de l’infection par le VIH chez les HSH. Une étude de Pezzotti et al a examiné le déclin des cellules CD chez des individus avec séroconversion récente. a suivi un suivi plus long et a trouvé un modèle continu de non différence selon le statut IDU active ou inactive UDI et selon le groupe de risque d’exposition, y compris les UDI, les HSH, et les personnes infectées par contact hétérosexuel. Le modèle de Donahoe suggère qu’en maintenant un opiacé À l’inverse, une dépendance mal entretenue augmente le stress de sevrage et peut accélérer la progression vers le SIDA. Reconnaître que les schémas différentiels d’utilisation des médicaments jouent un rôle dans Lyles et al ont examiné l’impact des épisodes de sevrage, de fréquence d’utilisation, d’usage excessif et de surdosage sur le déclin des cellules CD entre deux visites consécutives. Contrairement à l’analyse des résultats de laboratoire, cette analyse a montré que aucun effet sur le déclin des cellules CD observé au cours des mois d’intervalle Les inférences de cette analyse sont limitées, étant donné que les usagers séropositifs séropositifs dans la cohorte étaient tous des UDI ayant des antécédents de polyconsommation et présentaient une infection séropositive au VIH, ce qui peut biaiser les estimations de la progression vers le sida à moins de techniques analytiques telles que le contrôle de la CD pour contrôler la durée de l’infection , sont appliquées Le type de drogue Krol et al a tenté d’imiter les résultats de laboratoire en examinant l’effet de l’utilisation de types de médicaments spécifiques sur le déclin des cellules CD chez les UDI avec séroconversion récente. Leurs résultats suggèrent que dans un sous-ensemble de sujets, y compris l’héroïne – seuls les usagers d’héroïne ont été associés à un déclin plus rapide des lymphocytes T CD que chez les consommateurs de cocaïne ou de polydrogue; toutefois, cet effet était transitoire Étant donné que le mode d’utilisation de l’héroïne était l’injection, les chercheurs ont noté que l’injection elle-même ou les comportements associés à l’injection de drogues pourraient compenser le risque de déclin immunologique associé à la drogue utilisée. en se concentrant sur la récurrence de l’usage de drogues et la récence de l’infection par le VIH, ces chercheurs ont pu examiner l’impact de l’usage de drogues sur la progression du VIH d’une manière qui concilie les différences entre études in vitro et de cohorte

Période d’incubation pour le sida

Dès que Weber et al ont rapporté un risque relatif plus élevé de progression vers le SIDA parmi les IDU persistants RR; % IC, – par rapport aux anciens UDVI; des études ultérieures ont suggéré que la progression vers le SIDA ne différait pas en fonction de l’usage continu de drogues ou de la fréquence d’utilisation de drogues injectables Une étude sur les UDI à Amsterdam a montré que les UDVI utilisaient du matériel d’injection. les temps et les temps entre et l’interview de base présentaient des risques relatifs plus faibles de progression vers la SR du SIDA; % CI, – et RH,; % IC, -, respectivement, que ceux qui ont déclaré moins d’emprunts ont utilisé du matériel d’injection & lt; [Traduction] Plutôt que de suggérer que ces résultats préconisaient l’emprunt de matériel d’injection, les chercheurs ont émis l’hypothèse que les comportements des UDI pourraient compenser le risque de progression de la maladie par l’injection elle-même. augmenter les réactions de tolérance au partage des seringues qui pourraient, à leur tour, affecter la réponse de l’hôte à la progression du VIH Les études portant sur la consommation de drogues par voie d’administration ont révélé des différences significatives Dans une étude cas-témoin comparant les utilisateurs séropositifs du VIH à la pneumonie bactérienne à ceux sans pneumonie bactérienne, Caiaffa et al ont trouvé un usage autodéclaré de drogues illicites, dont la marijuana, la cocaïne ou le crack, était le seul facteur comportemental significativement associé à des rapports de pneumonie bactérienne s une maladie définissant le sida OU; En outre, une étude de la progression du VIH chez les UDI recrutés dans un programme de maintenance à la méthadone a noté une association significative entre la cocaïne et / ou le crack et des cas de maladies pulmonaires du SIDA, comme la tuberculose . études in vitro indiquant une diminution de la fonction alvéolaire chez les personnes ayant déclaré fumer exclusivement de la cocaïne et / ou du crack

Mortalité

L’analyse du risque de mortalité selon la cause de décès indique que les UDI ont une mortalité pré-sida significativement plus élevée en cas de surdose, de suicide ou d’homicide et d’accidents que les autres groupes à risque d’exposition Dans une étude de Hendriks et al. Les UDI étaient plus susceptibles de passer de la séroconversion à la mort, comparativement aux HSH; cependant, l’examen de la mortalité parmi ceux qui ont survécu assez longtemps pour développer une maladie définissant le SIDA ne montre aucune différence de survie entre les UDI et les HSH. Cette différence de survie entre les groupes à risque d’exposition a également été rapportée dans d’autres études

La consommation de drogues et la progression de la maladie VIH dans l’ère HAART

À mesure que la disponibilité et l’utilisation de traitements antirétroviraux puissants augmentent, on s’est récemment intéressé à identifier et à comprendre les interactions ou toxicités potentielles découlant de l’utilisation concomitante de méthadone, un opiacé utilisé pour traiter la dépendance à l’héroïne et de médicaments antirétroviraux. La méthadone est métabolisée par le système du cytochrome P et est excrétée par l’urine ou la bile qui agit comme un inducteur de la méthadone. Les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse Les INTI n’influent pas sur le système du cytochrome P, aussi les études portant sur les interactions entre les INTI et la méthadone n’ont-elles pas révélé d’effet significatif sur le plan clinique. effets de ces médicaments sur méthado Les études les plus importantes sont celles liées aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse INNTI et inhibiteurs de la protéase Une étude a montré que l’éfavirenz et la névirapine étaient de puissants inducteurs des enzymes P et diminuaient les niveaux de méthadone en% et en% Diminué les niveaux de méthadone peuvent entraîner un retrait des opiacés et réduire l’efficacité des traitements antirétroviraux si les schémas thérapeutiques ne sont pas respectés, augmentant ainsi le risque de résistance aux antirétroviraux. L’utilisation de l’amprénavir, du nelfinavir ou du lopinavir-ritonavir réduit significativement les niveaux de méthadone Alors que l’utilisation de l’amprénavir peut entraîner de légers symptômes de sevrage aux opiacés, l’utilisation du nelfinavir n’est pas associée aux symptômes de sevrage aux opiacés en raison de l’absence d’effet sur la méthadone libre plutôt que totale L’association lopinavir-ritonavir réductions significatives des niveaux de méthadone et symptômes de sevrage aux opiacés Il a été démontré que cela était dû au lopinavir, qui agit comme un puissant inducteur du métabolisme de la méthadone; Une étude récente indique également un manque d’interaction pharmacocinétique entre l’atazanavir et la méthadone Des études épidémiologiques examinant la relation entre l’usage de drogues et la progression de la maladie chez les patients commençant un traitement HAART montrent des résultats mitigés des études EuroSIDA et Swiss VIH Cohort n’indiquent aucune différence significative dans la progression du VIH chez les UDI, comparés aux HSH ou aux individus hétérosexuellement actifs recevant HAART. Cependant, une étude restreinte aux UDI rapporte une diminution de la charge virale induite par HAART chez les UDI actifs Comparaison avec les anciens utilisateurs et non utilisateurs Copies de journaux / mL vs log copies / mL chez les anciens utilisateurs et log copies / mL chez les non utilisatrices Ces résultats étaient significativement associés au manque d’utilisation et d’adhésion au traitement HAART chez les UDI actifs par rapport aux anciens utilisateurs et non utilisateurs% vs% chez les anciens utilisateurs et% chez les non utilisateurs En ce qui concerne la mortalité, Poundstone et al ont trouvé la survie sans maladie chez les UDI, comparée aux NIDU, était plus faible à l’époque HAART qu’à l’époque précédant l’avènement du HAART . Ces résultats soulèvent la question de savoir si les taux de mortalité parmi les usagers de drogues sont plus élevés observance de la multithérapie antirétrovirale, plutôt que des effets de l’usage de drogues en soi Dans un rapport récent, une amélioration spectaculaire de la survie a été identifiée chez les UDI dans les analyses des données avant et après ; les conséquences de ces constatations sont que le traitement peut être efficace chez les personnes qui ont consommé des drogues illicites et que la décision d’offrir un traitement antirétroviral ne devrait pas être fondée sur l’état antérieur de consommation de drogues

Résultats neurologiques

En plus d’affecter l’activité du système immunitaire, les drogues peuvent également cibler les cellules du système nerveux et exacerber le dysfonctionnement neurologique chez les toxicomanes. Les analyses incluant l’examen neurologique et les tests neuropsychologiques longitudinaux des UDI séropositifs pour le VIH et séronégatifs pour le VIH n’ont révélé aucune différence. Cependant, ces études ne concernaient que des personnes asymptomatiques infectées par le VIH et ne permettaient pas d’examiner les effets neuropsychologiques de l’usage de drogues sur les infections à VIH en phase terminale. Un de ces rapports qui appuie cette hypothèse est le résultat de tests neuropsychologiques. de la cohorte d’Edimbourg , composée principalement d’usagers d’héroïne et initiée au début de l’épidémie de VIH Parmi les membres de la cohorte dont les décès ont été causés par des affections liées au VIH, les autopsies ont révélé que les utilisateurs d’opiacés étaient significativement plus susceptibles d’avoir une encéphalite VIH , comparativement aux HSH. D’autres recherches sont nécessaires si ces effets sont attribués aux effets directs de la consommation de drogues ou aux effets indirects supplémentaires de l’accès au traitement médicamenteux et à la thérapie antirétrovirale

Problèmes méthodologiques dans les études épidémiologiques

Bien que la recherche épidémiologique suggère que l’impact de l’usage de drogues sur la progression du VIH est mitigé, une évaluation des méthodologies d’étude pourrait éclairer la complémentarité de ces résultats avec ceux des études de laboratoire. Plus précisément, les HSH ont tendance à être blancs, de statut socioéconomique supérieur, à déclarer des taux plus élevés d’infections sexuellement transmissibles et à avoir une fréquence plus élevée d’utilisation de drogues non injectables. par exemple, inhaler des nitrates d’amyle, fumer de la marijuana et inhaler de la cocaïne, alors que les UDI sont majoritairement afro-américains, de statut socioéconomique inférieur, et signaler des niveaux plus élevés d’infection cutanée ou bactérienne qui peuvent agir comme cofacteurs dans la progression du VIH. risque de surdose, de violence, d’homicide et de s En outre, une morbidité plus élevée chez les UDVI peut également exclure l’inscription des UDI qui sont plus malades dans les études de recherche. Par conséquent, les UDVI qui participent aux études épidémiologiques peuvent être Ces préjugés de sélection sont difficiles à éviter, mais doivent être suffisamment pris en compte pour éviter des conclusions erronées Enfin, les UDI sont souvent recrutés dans les programmes de maintenance à la méthadone, la désintoxication La mesure de la consommation de drogues nécessite une plus grande précision pour bien saisir l’éventail des comportements liés à l’usage de drogues. Des informations détaillées sont requises sur différents modes d’administration, par exemple, renifler, renifler et tabagisme, en particulier étant donné le nombre croissant de résultats d’études in vitro et épidémiologiques indiquant Les données sur l’utilisation de médicaments spécifiques permettraient de mieux comprendre l’impact individuel de chaque type de médicament, ainsi que les résultats approximatifs obtenus à partir d’expériences de modèles in vitro et animaux. l’inclusion et l’identification de personnes à différents stades de la consommation de drogues, par exemple celles qui ont récemment commencé à prendre des drogues et des usagers chroniques et incohérents dans des études de cohorte d’usagers de drogues. l’infection présente une limitation importante pour de nombreuses enquêtes épidémiologiques Les personnes inscrites à des études de cohorte sur l’infection par le VIH ignorent souvent la date à laquelle elles ont contracté l’infection par le VIH; Dans ces situations, des informations précises sur la durée de l’infection sont largement indisponibles ou basées sur des estimations de meilleure estimation dérivées du rappel par un individu de son premier résultat positif au test sérologique VIH. rapport sur l’impact de l’usage de drogues sur l’infection par le VIH, la durée de la consommation peut être évaluée pour son effet à long terme sur la progression du VIH, même si la durée de l’infection peut être un facteur de confusion dans les études épidémiologiques

Conclusions et orientations futures

Bien que les études de laboratoire aient été déterminantes pour isoler les voies potentielles par lesquelles l’utilisation des médicaments peut influer sur les résultats immunologiques et virologiques, des études épidémiologiques ont tenté de traduire ces résultats en systèmes plus vastes, biologiquement complexes et cliniquement pertinents. Cet aperçu indique plutôt que ces types d’études fournissent des informations complémentaires et devraient s’inspirer l’un de l’autre pour faire progresser la recherche dans ce domaine. Pris ensemble, les résultats d’études de laboratoire et épidémiologiques indiquent que la relation entre l’utilisation de drogues et la progression de la maladie peuvent être médiées par plusieurs facteurs clés, y compris les conditions immunologiques et virologiques affectant la sensibilité de l’hôte, les comorbidités sous-jacentes chez les toxicomanes, l’utilisation de la thérapie antirétrovirale et la souche virale, ainsi que les aspects pharmacodynamiques de la drogue. Pennsylvanie La recherche actuelle indique également que peu d’UDI aux États-Unis reçoivent des médicaments antirétroviraux, malgré les indications thérapeutiques. Par conséquent, une meilleure compréhension des effets de l’usage de drogues sur l’accès, l’utilisation et l’utilisation des médicaments. Il est difficile de déterminer si ces différences sont dues à des réticences structurelles des cliniciens, des obstacles personnels à l’évitement des soins jusqu’à ce que les symptômes se manifestent, ou les deux. Comme l’accès au traitement antirétroviral s’est amélioré, l’attention s’est déplacée vers le traitement antirétroviral. Comprendre les facteurs associés à l’observance suboptimale de la thérapie et au développement d’une infection résistante aux antirétroviraux. En outre, l’impact de l’utilisation de drogues illicites comme l’héroïne et la cocaïne sur le cerveau en phase terminale de l’infection par le VIH a fait l’objet de peu d’attention. Ce problème est urgent. En résumé, l’information ga Plus précisément, le développement de conditions d’étude in vitro et de modèles animaux qui se rapprochent davantage de l’infection par le VIH dans le monde réel et de la progression de la maladie chez les humains sont nécessaires. En même temps, des études épidémiologiques doivent être réalisées. explorer les effets des différentes caractéristiques de la consommation de drogues et des toxicomanes afin d’améliorer la compréhension du rôle de l’utilisation de médicaments spécifiques dans la modulation de la progression de la maladie VIH

Remerciements

Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: pas de conflits