Le posaconazole comme traitement de sauvetage chez les patients atteints d’une maladie granulomateuse chronique et d’une infection fongique filamenteuse invasive

La maladie chronique granulomateuse CGD est caractérisée par des infections bactériennes et fongiques potentiellement mortelles Le traitement par posaconazole a conduit à une réponse complète chez les patients atteints de CGD avec infections invasives à moisissures et cas possibles après échec ou intolérance au traitement par des antifongiques standard. , le traitement de rattrapage au posaconazole était sûr et efficace

Maladie granulomateuse chronique La CGD est un trouble héréditaire du complexe NADPH oxydase phosphate nicotinamide adénine dinucléotide réduit dans lequel les phagocytes sont défectueux dans la génération de l’oxydant réactif anion superoxyde et de ses métabolites en aval. L’activation des protéases granulaires préformées est principalement responsable de la NADPH oxydase. La CGD est caractérisée par des infections bactériennes et fongiques récurrentes menaçant le pronostic vital et par des réponses inflammatoires anormalement exubérantes conduisant à la formation de granulomes, telles que l’entérite granulomateuse, l’obstruction génito-urinaire et la déhiscence de la plaie. naissances vivantesLes personnes atteintes de CGD sont sensibles à un large éventail d’infections opportunistes avec des champignons filamenteux L’aspergillose invasive est la principale cause de mortalité chez les personnes atteintes de CGD Les patients atteints de CGD liée à l’X semblent présenter un risque accru d’aspergillose invasive. patients avec au formes récessives tosomales L’utilisation systématique de la prophylaxie antibactérienne a significativement réduit la fréquence des infections bactériennes sévères dans la CGD Cependant, les infections fongiques sont restées un problème persistant, avec une incidence d’infections fongiques par année patient Posaconazole Schering- Plough est un triazole de deuxième génération administré par voie orale avec un large spectre d’activité contre les levures opportunistes et les moisissures. Nous rapportons ici les résultats pour les patients atteints de CGD et d’infections fongiques filamenteuses invasives qui ont été inclus dans une étude ouverte de posaconazole. traitement des infections fongiques invasives Protocole P; jusqu’à présent non publié

Méthodes

Les patients atteints de CGD ont reçu des soins au Centre Clinique National Institutes of Health Bethesda, Maryland Tous les patients ou leurs tuteurs ont donné leur consentement éclairé, et un consentement écrit a été obtenu de mineurs Le diagnostic de CGD a été établi sur la base de résultats anormaux de réduction nitrobleu tétrazolium Pour participer à l’étude, les patients devaient répondre à des critères d’infection fongique invasive prouvée, probable ou possible, tels qu’ils sont définis par l’Organisation européenne de recherche. et traitement du cancer et du groupe d’étude sur les mycoses de l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses L’un des critères suivants doit également avoir été rempli pour l’inscription à l’étude: infection fongique réfractaire au traitement par des agents standard; intolérance à la thérapie standard; ou une infection fongique invasive sans thérapie antifongique efficace prouvéeSeven des patients de cette série remplissaient les critères d’infection invasive par moisissure et le patient avait une pneumonie fongique possible. Tous les patients avec une infection réfractaire présentaient des symptômes ou des anomalies radiographiques persistants ou aggravants et / ou des anomalies radiographiques. Un résultat positif a été défini comme une réponse complète ou partielle à la fin du traitement et un mois après l’arrêt du traitement. La solution de posaconazole fourni par Schering-Plough sous le protocole P, une étude ouverte multicentrique du traitement par posaconazole chez des patients atteints d’infections fongiques invasives avec options de traitement limitées ou non Posaconazole a été administré à la posologie de mg deux fois par jour, avec une réduction de dose pour les enfants cela a été déterminé selon le poids de chaque enfant

Résultats

Huit patients de sexe masculin et féminin avec CGD qui avaient une infection invasive par moisissure ont été inclus. Tableau Sept patients avaient une CGD liée à l’X, et un patient avait un psorynx autosomique – Un cas de CGD lié à l’X de cellules NADPH oxydase-défectueuses L’âge moyen des patients était de plusieurs années, – ans

Tableau Caractéristiques de base des patients atteints d’une maladie granulomateuse chronique invasive due à une moisissure Patient Âge en années, sexe Génotype CGD pathogène Pathogène Site d’infection Diagnostic reçu Prophylaxie à l’itraconazole Traitement antifongique antérieur Raison de l’inscription, M X Phaeoacremonium parasiticum Poumon Biopsie éprouvée Oui Caspofungine, puis ABLC, puis voriconazole Infection réfractaire au traitement antérieur, M X-linked Paecilomyces variotti Poumon biopsie prouvée Oui Infection au voriconazole réfractaire au traitement antérieur, F Scedosporium apiospermum lié au X Biopsie pulmonaire prouvée Oui Voriconazole Intolérance au traitement antérieur, M X- lié Néant cultivé Poumon Possibleb Oui Itraconazole Infection réfractaire au traitement antérieur, M lié à l’X Aucun cultivé Poumon et ganglion lymphatique Prouvé Oui Infection au voriconazole réfractaire au traitement antérieur, M X Phayeacremonium parasiticum Lung Biopsie éprouvée Y LAMB, puis ABLC, puis voriconazole Infection réfractaire au traitement antérieur, F pphox – / – Aspergillus fumigatus Poumon Biopsie prouvée Oui Voriconazole Infection réfractaire au traitement antérieur, M liée à l’X Un fumigatus Poumon Biopsie prouvée Oui Infection au voriconazole réfractaire au traitement antérieur Patient Age en années, sexe Patient CGD génotype Pathogène Site d’infection Diagnostic Reçu prophylaxie à l’itraconazole Traitement antifongique préalable Motif d’enrôlement, M lié à l’X Phaeoacremonium parasiticum Poumon Biopsie prouvée Oui Caspofungine, puis ABLC, puis voriconazole Infection réfractaire au traitement antérieur, M Paecilomyces X variotti Poumon Biopsie prouvée Oui Infection au voriconazole réfractaire au traitement antérieur, F Scedosporium apiospermum lié à l’X Poumon Biopsie prouvée Oui Voriconazole Intolérance au traitement antérieur, M lié à l’X Aucun Aucune culture Poumon Possibleb Oui Itraconazole Infection réfractaire au traitement antérieur, M liée à l’X Aucun Poumon et ganglion lymphatique cultivés Biopsie prouvée Oui Infection au Voriconazole réfractaire à un traitement antérieur, M Phaeoacrémonium parasiticum Poumon Biopsie prouvée Oui LAMB, puis ABLC, puis voriconazole Infection réfractaire au traitement antérieur, F pphox – / – Aspergillus fumigatus Poumon Biopsie prouvée Oui Voriconazole Infection réfractaire à la thérapie antérieure, liée à l’X M Fumigatus Poumon Biopsie prouvée Oui Infection au voriconazole réfractaire à la thérapie antérieure NOTE ABLC, complexe lipidique de l’amphotéricine B; LAMB, amphotéricine liposomale L’intolérance au traitement par le voriconazole était associée à des modifications de l’anxiété et de l’état mentalbVoir les résultatsLes patients de LargeSix présentaient une pneumonie fongique prouvée et le patient présentait une adénite cervicale fongique. Pathogènes isolés de culture inclus Aspergillus fumigatus n =, Paecilomyces variotti n = et Scedosporium apiospermum n = Le seul patient ayant une possible infection fongique invasive avait reçu un diagnostic de pneumonie pulmonaire inférieure droite due à une espèce d’Acremonium plusieurs mois avant l’enrôlement. Après avoir répondu au traitement par l’itraconazole, un nouvel infiltrat pulmonaire droit a été développé. Comme aucun diagnostic définitif n’a été fait concernant l’infiltrat droit du poumon supérieur, ce cas a été classé comme une infection fongique possible. Tous les patients avaient reçu une prophylaxie à l’itraconazole avant de recevoir le diagnostic d’infection fongique. diagnostic, pat Les patients ont reçu du voriconazole comme traitement primaire et ont reçu du voriconazole après l’échec du traitement avec une formulation lipidique d’amphotéricine B Six de ces patients avaient une infection réfractaire au traitement par voriconazole et le patient était intolérant au voriconazole. La durée du traitement par le voriconazole variait de quelques jours aux mois

Réponse au posaconazole

Le traitement au posaconazole a conduit à une réponse complète chez les patients; Le traitement a échoué pour le patient en raison d’une pneumonie persistante due au tableau P variotti Le posaconazole a été administré pendant une durée moyenne de plusieurs mois. – Les mois Les tomodensitogrammes pour un patient avec une réponse positive au traitement par posaconazole sont montrés sur la figure.

Tableau Traitement et réponse au traitement des patients atteints d’une maladie granulomateuse chronique et d’une infection invasive causée par le posaconazole Patient Posaconazole Patient traité par rIFN-γ Complété Chirurgie par réponse à la thérapie mg deux fois par jour pendant des mois Non Oui Compléter mg deux fois par jour Oui Échec mg deux fois par jour pendant des mois Non Non Compléter mg fois par jour pendant des mois Non Non Compléter mg deux fois par jour pendant des mois Non Oui Compléter mg deux fois par jour pendant des mois Non Non Compléter mg deux fois par jour pendant des mois jour pendant des mois Non Non Complet Patient Posaconazole régime Reçu adjuvant rIFN-γ Chirurgie subie Réponse à therapya mg deux fois par jour pendant des mois Non Oui Compléter mg deux fois par jour pendant des mois oui oui échec mg deux fois par jour pendant des mois non non pendant des mois Non Non Compléter mg deux fois par jour pour Non Oui Compléter mg deux fois par jour pendant des mois Non Non Compléter mg deux fois par jour pendant des mois Non Non Compléter mg deux fois par jour pendant des mois Non Non Complet NOTE rIFN-γ, interféron-γaResponse recombinant a été déterminé à la fin du traitement et mois après Grand

Figure Vue largeTélécharger la lameChirurgie TDM obtenues avant le traitement par le posaconazole A et quelques mois après le début du traitement par posaconazole B chez le patient, garçon âgé de 17 ans présentant une granulomatose chronique liée à l’X et une pneumonie pulmonaire supérieure droite Aspergillus fumigatus réfractaire au traitement avec le voriconazole L’infection est complètement résolue après un traitement au posaconazoleFigure View largeTélécharger la lameChirurgie TDM obtenue avant le traitement par posaconazole A et mois après le début du traitement par posaconazole B pour le patient, un garçon d’un an avec maladie granulomateuse chronique liée à l’X avec Aspergillus fumigatus pneumonie du poumon supérieur droit réfractaire au traitement par le voriconazole L’infection complètement résolue après traitement au posaconazoleUne patiente atteinte de pneumonie S apiospermum a présenté une réponse complète au traitement par posaconazole mais a développé une pneumonie à fumigatus après des mois de traitement par posaconazole Ce cas a été classé comme réponse complète sur t Les patients ont été traités chirurgicalement après l’inscription à l’étude Un patient a eu une résection du coin pulmonaire, qui a montré une pneumonie à Nocardia sans signe de pneumonie fongique résiduelle. Un autre patient a eu une résection pulmonaire. résection cunéiforme d’une nouvelle lésion pulmonaire, dont un spécimen a développé P variotti, et a été classé comme échec thérapeutique Un troisième patient patient avec un infiltrat pulmonaire et une infection fongique invasive des ganglions lymphatiques cervicaux a été traité par lymphadénectomie après avoir reçu du posaconazole pendant un mois L’examen histologique d’un échantillon de tissu a montré des hyphes invasifs, mais les cultures étaient stériles L’infiltrat et l’adénopathie ont ensuite répondu au traitement par posaconazole Seul patient a reçu un interféron-γ IFN-γ recombinant avec posaconazole Aucun patient n’a reçu de transfusions de granulocytesTreatment with posaconazol Aucun patient n’a été retiré de l’étude en raison d’une intolérance médicamenteuse ou d’effets indésirables Trois patients ont développé une infection bactérienne grave nécessitant une hospitalisation pendant le traitement par le posaconazole Les infections intercurrentes sont courantes chez les personnes atteintes de DMC et n’étaient pas considérées comme liées au traitement par le posaconazole

Discussion

Le traitement par posaconazole a conduit à une réponse complète chez les patients atteints de CGD et d’infections invasives à moisissures avérées et éventuellement après échec ou intolérance au traitement par des antifongiques standard Tous les patients avaient déjà reçu une prophylaxie à l’itraconazole et avaient une infection par moisissure réfractaire au voriconazole Ainsi, dans cette étude préliminaire, le posaconazole était une thérapie de sauvetage sûre et efficace contre les infections invasives chez les patients atteints de CGD, malgré l’utilisation antérieure d’azoles actifs contre les moisissures. Les triazoles de seconde génération possèdent une excellente activité in vitro contre les espèces Aspergillus et une activité contre d’autres pathogènes. moisissures Le posaconazole était actif in vitro contre certaines espèces d’Aspergillus présentant une sensibilité réduite à l’amphotéricine B, l’itraconazole et le voriconazole Parmi les isolats d’Aspergillus sélectionnés en laboratoire pour la résistance au voriconazole, la résistance croisée au posaconazole était minime. a été associé avec une diminution de l’accumulation de médicaments Cependant, on observe une augmentation des mutations spécifiques des enzymes qui confèrent une résistance aux azoles individuels plutôt qu’à la classe entière Dans un essai sur le traitement de sauvetage au posaconazole chez des patients enrôlés, le posaconazole Infections fongiques réfractaires, et résultats comparés favorablement à ceux des sujets témoins contemporains La plupart des infections réfractaires impliquaient un traitement antérieur avec une formulation d’amphotéricine B Le traitement par Posaconazole était efficace chez les patients présentant une infection fongique invasive réfractaire au voriconazole , ce qui est compatible avec résultats de notre série Cette étude soutient un grand nombre d’études in vitro et animales montrant que le posaconazole a un large spectre d’activité antifongique [, -] et démontre l’efficacité du posaconazole dans le traitement des infections fongiques graves réfractaires aux thérapies standard. la série avait reçu l’itraconazole Une étude européenne ouverte sur la prophylaxie par l’itraconazole a montré un taux réduit d’infection par Aspergillus comparé aux témoins historiques Une étude croisée randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, récemment confirmée, a confirmé l’efficacité et la tolérabilité de la prophylaxie par l’itraconazole chez les personnes Dans notre série, les infections récidivantes chez les patients sous prophylaxie à l’itraconazole peuvent être liées à la résistance intrinsèque des pathogènes isolés, ce qui indiquerait qu’un sous-groupe de patients plus sujets aux infections fongiques que ceux inclus dans l’essai prophylactique, Dans cette série, seul le patient a reçu un traitement par rIFN-γ en association avec le posaconazole. La prophylaxie par rIFN-γ a réduit le nombre d’infections graves de & gt;% dans une étude randomisée et contrôlée contre placebo Cependant, la valeur de rIFN-γ dans l’infection établie est indéterminée et son utilisation n’est donc pas notre pratique contrairement aux r des séries de cas d’aspergillose invasive précédemment publiées chez des patients atteints de CGD , aucun patient de la série actuelle n’a reçu de transfusions de granulocytes; Dans une étude historique des patients atteints d’aspergillose invasive, le traitement par le voriconazole était plus efficace que le traitement par l’amphotéricine B et était associé à une amélioration de la survie La plupart des patients avaient une hémopathie maligne ou avaient subi une greffe de cellules souches. transplantation Walsh et al ont évalué le traitement à usage compassionnel du voriconazole chez des enfants atteints d’une infection fongique invasive, dont CGD Huit% des patients atteints de CGD ont eu du succès Le voriconazole est maintenant le médicament de choix pour le traitement initial de l’aspergillose invasive avec CGD dans notre centre Pour les patients atteints de CGD et d’une infection à la moisissure réfractaire au voriconazole, nos résultats préliminaires suggèrent que le traitement par le posaconazole est sûr et efficace

Remerciements

BHS a reçu un soutien de laboratoire de Fujisawa Healthcare et a reçu des honoraires de Merck et Pfizer et a reçu une rémunération pour avoir siégé aux comités de révision de données de Schering-Plough. Tous les autres auteurs: pas de conflits