L’analyse de la séquence génomique et épidémiologique virale de l’épidémie d’Ebola révèle une transmission groupée

En utilisant des données génomiques et épidémiologiques sur Ebolavirus, nous avons réalisé la première analyse conjointe dans laquelle les deux types de données ont été utilisés pour adapter les modèles de transmission dynamique à une épidémie en cours silagracipla.net. Nos résultats indiquent que la transmission est regroupée, soulignant un biais potentiel dans les prévisions médicales. estimation empirique de la sous-déclaration

Ebola, Afrique de l’Ouest, regroupement, séquençage du génome, épidémiologieL’épidémie EBOV du virus Ebola en cours en Afrique de l’Ouest est la plus importante jamais enregistrée et montre peu d’atténuation En novembre, l’épidémie s’est propagée principalement de Guinée aux pays voisins du Liberia et Sierra Leone , avec des cas déclarés de décès suspects, probables ou confirmés et signalés dans ces pays La charge virale élevée dans le sang et les excreta, associée à des infections tardives et à des patients décédés, constitue le risque le plus élevé de transmission . la plupart des événements de transmission se produisent dans les hôpitaux, les ménages et les milieux funéraires, contribuant potentiellement à une épidémie regroupée dans l’espace et le temps Les modèles d’action de masse typiques supposent que les infections se produisent entre deux groupes aléatoires. implique que les événements de transmission seront corrélés, se produisant dans des sous-groupes mutuellement interconnectés. le lustre peut biaiser les estimations des paramètres épidémiologiques clés , tels que le nombre de reproduction de base R, qui indique le taux de croissance précoce d’une épidémie, peut conduire à des essais biaisés d’efficacité du vaccin et peut avoir un impact négatif sur les contre-mesures nécessaires. Afin de surmonter ces biais, nous avons étudié le regroupement social des modèles de contact sous-jacents à travers lesquels la maladie à virus Ebola se propage, paramétrée par l’analyse des données de contact d’infection et de séquençage du génome viral sur le terrain. estimation de la transmission groupée et sous-déclaration d’une éclosion en cours

Méthodes

Nous adaptons un modèle phylodynamique axé sur la transmission aux séquences génomiques EBOV collectées à partir de>% des cas confirmés survenus en juin de l’épidémie actuelle en Sierra Leone Ce modèle infère une reconstruction évolutive temporelle de la dynamique virale. Nous avons également utilisé un modèle de réseau SEIR éliminé infectieux vulnérable complémentaire exposé qui a estimé le regroupement basé sur des cas confirmés de MVE et des décès , en déduisant des paramètres pour un φ & gt; Les paramètres de ces modèles SEIR ont été ajustés aux nombres cumulés de cas de EBOV confirmés en laboratoire et de décès EBOV confirmés en laboratoire obtenus à partir des nouvelles Alerte et Intervention Global de l’Organisation Mondiale de la Santé de mai à août annexe supplémentaire, et les date pour le modèle SEIR a été échantillonnée sur la distribution a posteriori pour le cas initial fourni par notre analyse phylodynamique

RÉSULTATS

Le modèle phylodynamique le mieux ajusté pour les données génomiques de l’EBOV a donné une estimation de R =% de la densité postérieure la plus élevée [HPD], – Ces résultats étaient robustes aux différentes spécifications antérieures et modélisées. Méthodes supplémentaires En utilisant les données génomiques Les deux analyses génomiques ont estimé que les dates de début de l’épidémie en Sierra Leone étaient plus récentes que celles proposées par Gire et al mais sont toujours compatibles avec les infections initiales en Sierra Leone survenues lors d’un enterrement Mai

A, L’arbre de transmission déduit entre les patients dont les génomes du virus Ebola ont été séquencés Les couleurs indiquent la date d’infection inférée, la couleur des bords indique le nombre de patients infectés par le virus Ebola en Afrique de l’Ouest. les mutations, et la taille des ganglions sont proportionnelles au nombre inféré d’infections B, Cercle rose d’incidence cumulée et carré rouge de mortalité des cas de maladie à virus Ebola confirmés en laboratoire en Sierra Leone, d’après les données de l’Organisation Mondiale de la Santé. jusqu’en août Le soutien d’un modèle en grappes est démontré par ses lignes continues améliorées par rapport aux lignes discontinues du modèle non clusterisé, basées à la fois sur les lignes bleues d’incidence et les lignes de mortalité. épidémie de virus en S Sierra Leone A, Arbre de transmission inféré entre les patients dont les génomes du virus Ebola ont été séquencés Les couleurs indiquent la date d’infection inférée, la couleur des bords indique le nombre de mutations, et la taille des ganglions est proportionnelle au nombre inféré d’infections. Selon les données de l’Organisation mondiale de la Santé (OMS) Alertes et réponses mondiales de mai à août Le soutien à un modèle en grappes est démontré par l’amélioration des lignes continues par rapport au modèle non groupé Notre ligne du modèle SEIR basé sur le réseau a fourni une estimation de la proportion de contacts potentiels à haut risque d’un individu infecté qui sont eux-mêmes des contacts de φ =% intervalle de confiance [CI]. ], – et une estimation de R =% CI, – Notre comparaison des données épidémiologiques analysées par des modèles avec et avec la mise en cluster fournit des preuves solides de clustering dans le réseau de contacts sous-jacent Figure B; Tableau supplémentaire Notre analyse des séquences du génome de l’EBOV a également fourni une estimation de la proportion de cas échantillonnés de%% -% HPD Cependant,  % de patients confirmés pour la période de la fin mai à la mi-Juin en Sierra Leone ont été séquencés. l’écart suggère que la sous-déclaration des cas est d’environ%, avec un maximum de%

DISCUSSION

Nous en déduisons des implications pour la réponse de santé publique telles que la vitesse à laquelle les ressources de santé, comme les lits d’hôpitaux, sont nécessaires pour établir des prévisions réalistes sur le potentiel épidémique et pour la conception des essais vaccinaux. ceux provenant d’autres études de modélisation, supposant tous que la transmission se produit dans une population sans regroupement et que les individus infectieux et sensibles se mélangent au hasard L’écart entre nos résultats et les études antérieures peut être attribué à notre assouplissement. Les individus infectieux se mélangent aléatoirement Notre modèle démontre que lorsque le regroupement social augmente, les interactions entre les personnes infectées et les personnes vulnérables sous-jacentes à la transmission diminuent, car les contacts sont partagés entre les individus infectieux. -plus plus grand infe L’interaction non linéaire entre une infectiosité plus élevée et une diminution des taux de contact entre les individus sensibles et infectieux donne un R plus bas pour une maladie regroupée comme la MVE. Les principales voies de transmission de l’EBOV sont dans les ménages, aux funérailles et Par exemple, nous avons estimé un coefficient de regroupement de φ =% IC, – à partir de données empiriques de recherche de contacts obtenues du Ministère libérien de la Santé et du Bien-être social. Figure B Bien que les méthodes basées sur la génomique n’évaluent pas les coefficients de regroupement, elles peuvent néanmoins produire des estimations de paramètres non biaisées si la transmission en grappes se produit. Bien que l’incertitude dans la phylodynamique les paramètres du modèle peuvent sembler larges par rapport à notre estimation, les intervalles de confiance excluent les autres estimations R publiées L’accord de nos analyses empiriques, de réseau et génomiques appuie une conclusion de grappes sociales significatives, conclusion robuste aux sous-déclarations probables. de cette épidémie de maladie à virus Ebola a suggéré que pour chaque cas signalé, & gt; À cet égard, notre estimation du coefficient de regroupement sera prudente. Notre estimation phylodynamique de la sous-déclaration est non biaisée tant que la sous-déclaration est aléatoire Bien que notre estimation de la sous-déclaration ait été insuffisante. forte incertitude, notre estimation selon laquelle le pourcentage des cas réels ne sont pas déclarés est bien en deçà de l’estimation initiale du pourcentage de cas déclarés égalant le nombre total de cas réels La sous-déclaration pourrait donc être beaucoup moins répandue que les estimations antérieures. Implications sanitaires et cliniques Premièrement, la documentation d’un haut niveau de regroupement souligne à nouveau l’importance du dépistage des contacts. Plus précisément, si les cas secondaires sont plus susceptibles d’être en contact étroit avec des patients infectés, identifier les personnes exposées sera plus facile et les procédures de quarantaine plus efficaces. la discordance entre le cl L’ajustement amélioré du modèle non groupé suggère que lorsque les cas de MVE augmentent, quittant le ménage et se rendant dans la communauté, la transmission peut devenir moins concentrée. En second lieu, lors de la prévision des besoins en ressources sanitaires, les modèles doivent tenir compte à la fois de la transmission groupée et des valeurs R potentiellement plus faibles. La prise en compte de ces facteurs peut réduire la taille totale de l’épidémie et réduire le taux de maladie. propagation Troisièmement, les séquences génomiques d’autres pays permettraient des comparaisons R et la quantification de la circulation virale à travers les frontières, une tâche difficile avec la plupart des autres types de données qui sont facilement disponibles lors d’une épidémie en cours. l’éclosion actuelle d’EBOV devrait intégrer les complexités découlant de En règle générale, dans une population plus regroupée, un individu a un risque plus élevé d’expositions multiples, augmentant ainsi le risque d’infection de l’individu. Cette observation fait des populations fortement groupées de meilleurs candidats pour les essais d’efficacité vaccinale que les populations moins groupées. l’immunité contre les expositions antérieures et l’infection asymptomatique , qui pourrait atténuer la taille de l’effet du vaccin, sont également plus répandues dans les populations fortement regroupées. Une recherche approfondie sur la transmission en grappes de la MVE, l’immunité naturelle et l’infection asymptomatique potentielle est justifiée

Données supplémentaires

Les documents supplémentaires sont disponibles à Clinical Infectious Diseases en ligne http: // cidoxfordjournalsorg Les documents supplémentaires sont constitués de données fournies par l’auteur qui sont publiées au profit du lecteur Les documents affichés ne sont pas copiés Le contenu de toutes les données supplémentaires sont de la seule responsabilité des auteurs ou les messages concernant les erreurs doivent être adressés à l’auteur

Remarques

Soutien financier Ce travail a été soutenu par l’Institut Santa Fe et le Groupe Omidyar à S V S; les National Institutes of Health attribuent les nombres U GM et U GM à A P G, L A M et J P T, et K DA à F L A; la subvention RAPID de la National Science Foundation à A P G, M N-M et J P T; la Notsew Orm Sands Foundation à A P G et J P T; et Fundacao de Amparo un numéro de subvention Pesquisa de Sao Paulo / – à A IPotential conflits d’intérêts Tous les auteurs: Pas de conflits potentiels Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués