La toxoplasmose, une complication grave de la greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques: des stratégies de traitement réussies au cours d’une expérience d’un an dans un seul centre

Dans notre établissement, la toxoplasmose a été diagnostiquée chez des patients ayant reçu des greffes de cellules souches. Une toxoplasmose disséminée à évolution rapide a été observée chez des patients. Six patients ont eu une toxoplasmose cérébrale diagnostiquée. sur la base des signes neurologiques et l’observation de la confusion mentale des patients, des crises et des lésions typiques qui ont été évaluées par tomodensitométrie, imagerie par résonance magnétique, ou à la fois Seroconversion de l’immunoglobuline antitoxoplasma et une découverte de toxoplasma désoxyribonucléique dans le liquide céphalorachidien confirmé par Le traitement consistait en un traitement par la clindamycine pour les patients et un traitement par pyriméthamine-clindamycine, une thérapie à la sulfadiazine, ou les deux pour les patients. Les patients ont montré une amélioration après le traitement, évaluée par des moyens cliniques et radiologiques. Le nombre de patients survit sans symptômes neurologiques résiduels et avec des symptômes neurologiques minimaux

La réactivation de l’infection toxoplasmique latente est une maladie bien décrite chez les patients immunodéprimés Dans le contexte de greffe de moelle osseuse et de greffe de cellules souches du sang périphérique, une immunosuppression profonde entraîne un taux élevé de complications infectieuses bactériennes, fongiques et virales. Les pathogènes prédominent La toxoplasmose chez les transplantés est un événement rare mais grave et souvent mortel Les rapports de ces dernières années permettent de distinguer les entités pathologiques, telles que la toxoplasmose cérébrale ou pulmonaire disséminée et isolée [,,] les traitements réussis sont rares, et les meilleures modalités de traitement ne sont pas encore établies. Nous décrivons des patients présentant un début clinique sévère de cas généralisés de toxoplasmose et des cas cérébraux Trois des patients traités dans notre établissement ont survécu à cette complication infectieuse potentiellement mortelle; de ceux-ci n’avaient pas de symptômes neurologiques et avaient seulement des symptômes neurologiques mineurs

Patients et méthodes

Un total de patients a subi une transplantation de cellules souches allogéniques de mai à avril dans notre centre. Transplantation de moelle osseuse et hématologie / oncologie, hôpital universitaire, Université Johannes Gutenberg Mayence, Idar-Oberstein, Allemagne Des cellules souches MUD non apparentées ont été transplantées chez des patients. de l’antigène leucocytaire humain Des cellules souches HLA-identiques provenant de donneurs frères ont été réalisées chez des patients; transplantation de cellules souches HLA-partiellement-mésappariées provenant de donneurs apparentés La PMRD a été réalisée chez des patients Toutes les greffes étaient constituées de moelle osseuse non manipulée ou de cellules souches du sang périphérique Huit patients avaient une toxoplasmose cérébrale ou disséminée diagnostiquée et traitée; caractéristiques du patient sont présentées dans le tableau La maladie sous-jacente des patients atteints de toxoplasmose était la leucémie myéloïde chronique chez les patients et la leucémie myéloïde aiguë chez les patients Six des patients ont reçu une greffe MUD, et reçu une greffe d’un donneur frère; Patient patient n’était pas complètement HLA apparié Avant la transplantation, tous les patients étaient séropositifs pour l’IgG antitoxoplasmique Aucun patient n’avait d’IgM spécifique, et tous les donneurs étaient séronégatifs pour les anticorps IgG et IgM contre Toxoplasma gondii

Tableau View largeTélécharger la diapositive Données cliniques sur les receveurs de greffe avec la toxoplasmoseTable View largeTélécharger la diapositive Données cliniques sur les receveurs de greffe avec toxoplasmose Les patients ont reçu un régime de conditionnement d’irradiation corporelle totale fractionnée Gy et iv cyclophosphamide mg / kg par jour pendant des jours consécutifs GEPHD prophylaxie du greffon contre l’hôte consistait en cyclosporine × mg / kg le jour précédant la transplantation et en prednisolone en mg / kg débutant le lendemain de la transplantation. Chez les patients ayant subi une transplantation de PMRD ou de MUD, un traitement supplémentaire par méthotrexate a été administré les jours et après la transplantation. jour après la transplantation, la prophylaxie GVHD a été progressivement diminuée La GVH aiguë des grades II-IV a été traitée avec des doses croissantes de prednisolone et de mycophénolate mofétil, comme décrit ailleurs Pendant au moins jours après la transplantation, les patients étaient gardés dans des filtré grâce à haute efficacité par Ils ont reçu des antibiotiques non résorbables pour la décontamination intestinale, l’itraconazole comme prophylaxie contre l’infection fongique et l’acyclovir pour la prévention des infections herpétiques. La prophylaxie par immunoglobulines avec g d’immunoglobulines S polyvalentes a été administrée quelques jours avant, et après la transplantation. Le traitement par ganciclovir a été administré pour prévenir la virémie à cytomégalovirus En général, la prophylaxie de la pneumonie à Pneumocystis carinii et de la toxoplasmose consistait en triméthoprime-sulfaméthoxazole TMP-SMZ au jour le jour avant la transplantation. comprimés à double concentration de TMP-SMZ mg de TMP et de mg de SMZ, par comprimé par jour plusieurs jours consécutifs Les patients qui ont eu des réactions allergiques indésirables au TMP-SMZ ou qui ont eu une fonction de greffe instable ont reçu la pentamidine administrée par inhalation comme prophylaxie. Les patients qui étaient IgG seroposi En cas d’intolérance à ce médicament, la pyriméthamine mg par jour avec la substitution de l’acide folinique. Tous les composants du sang étaient négatifs au cytomégalovirus et ont été filtrés et irradiés. toxoplasmose La toxoplasmose cérébrale ou viscérale a été diagnostiquée sur la base d’au moins des critères suivants: démonstration de tachyzoïtes et de kystes dans les coupes de tissus, et présence de lésions cérébrales typiques sur la TDM; IRM avec lésions typiques, amplification par PCR pour T gondii dans le LCR et séroconversion de l’IgM antitoxoplasmique; et la résolution des symptômes cliniques, par exemple, la fièvre et les signes neurologiques tandis que les lésions cérébrales sur les tomodensitogrammes étaient réduites en taille avec une thérapie spécifique, comme le montrent les figures –

Figure Vue largeTéléchargement de la lame Scanner du patient réalisé au moment du diagnostic montrant une lésion dans le lobe temporo-occipital gaucheFigure View largeTélécharger la lameToscanner du patient réalisé au moment du diagnostic montrant une lésion dans le lobe temporo-occipital gauche

Figure Vue largeDownload slide Scanner patient réalisé plusieurs mois après le diagnostic montrant la même lésion dans le lobe temporo-occipital gauche montré dans la figure après la thérapie Figure Vue largeDownload slide Scanner patient réalisé plusieurs mois après le diagnostic montrant la même lésion dans le lobe temporo-occipital gauche Diagnostic en laboratoire: sérologie et PCR Les titres d’anticorps dirigés contre T gondii ont été mesurés dans des échantillons de sérum prélevés sur des donneurs et des receveurs avant la greffe de moelle osseuse et, à intervalles réguliers, dans des échantillons de sérum prélevés. dans les échantillons de sérum receveur après BMT au cours des visites de suivi Les anticorps IgG et IgM spécifiques de Toxoplasma ont été quantifiés en utilisant un test de fluorescence enzymatique Vidas Toxo IgG et Vidas Toxo IgM; bioMérieux Les titres d’IgG antitoxoplasmes ont été exprimés en unités internationales par millilitre. Les patients ont été considérés comme séropositifs si les titres étaient & gt; IU / mL La présence d’anticorps IgM a été exprimée sous la forme d’un index. Les échantillons de sérum avec des indices de – ont été considérés comme douteux, et ceux avec des index & gt; Un laboratoire de diagnostic Seelig, Karlsruhe, Allemagne, a réalisé une PCR nichée spécifique d’une séquence sur le gène B de T gondii sur des échantillons de LCR prélevés sur des patients; cela a généré un fragment de base -base

Résultats

Parmi les patients ayant reçu des greffes allogéniques de cellules souches hématopoïétiques dans notre établissement, la toxoplasmose a été diagnostiquée après l’incidence du BMT.% En raison d’effets indésirables ou de fonction de greffe instable, aucun de ces patients n’a reçu de prophylaxie TMP-SMZ ou pyriméthamine. respectivement, chez les patients atteints de toxoplasmose disséminée et, entre-jours, chez les patients atteints de toxoplasmose cérébrale – Ces patients prenaient encore des quantités considérables de médicaments immunosuppresseurs, soit parce qu’ils avaient récemment subi une transplantation, soit parce qu’ils avaient GVHD chronique qui nécessitait une immunosuppression intensifiée avec des doses de prednisolone – mg / kg et de cyclosporine Le nombre de lymphocytes T CD était faible chez tous les patients, mais patient, qui présentaient simultanément une virémie cytomégalovirus. Les patients atteints de toxoplasmose disséminée sont devenus cliniquement symptomatiques. Pour le patient, une tomodensitométrie du cerveau a conduit à un diagnostic différentiel, y compris la toxoplasmose. Pour cette raison, le traitement par clindamycine mg / jour a été commencé desquamation. La maladie a progressé rapidement et le patient a L’autopsie a montré une toxoplasmose généralisée avec des kystes dans le cœur, les poumons, le cerveau et la moelle osseuse. Pour le patient, un scanner réalisé quelques jours avant sa mort n’a révélé aucune lésion typique. L’autopsie a révélé un œdème cérébral causé par une croissance excessive des tachyzoïtes. ses poumons ont montré une infection toxoplasmique On soupçonnait une toxoplasmose cérébrale sur la base de signes neurologiques hémiparésie chez les patients, fatigue et confusion chez les patients, ataxie chez les patients et convulsions chez les patients Des lésions abcédaires typiques ont été détectées sur tomodensitométrie cérébrale chez tous les patients. trouvé dans les échantillons de LCR analysés par l’utilisation de l’analyse PCR chez les patients, qui ont tous été testés avant la thérapie a été commencé; L’analyse PCR n’a indiqué aucun T gondii chez l’autre patient, qui a commencé à recevoir empiriquement de la pyriméthamine-clindamycine plusieurs jours avant sa réadmission à notre clinique.

Figure Vue largeDownload slidePatient Lésion cérébrale étendue observée à l’autopsie Tache d’hématoxyline; grossissement original, × Figure Agrandir l’imageDownload slidePatient Lésion cérébrale étendue observée à l’autopsie Hématoxyline tache; grossissement original, ×

Figure Vue largeDownload slidePatient Lésion cérébrale étendue observée à l’autopsie Tache d’hématoxyline; grossissement original, × Figure Agrandir l’imageDownload slidePatient Lésion cérébrale étendue observée à l’autopsie Hématoxyline tache; Grossissement original, × Pour les patients ayant eu une toxoplasmose cérébrale diagnostiquée, symptômes cliniques et neurologiques résolus après l’administration d’un traitement antitoxoplasmique adéquat En outre, les patients ont subi une biopsie cérébrale Tous les patients ont révélé une séroconversion d’IgM antitoxoplasmiques spécifiques au moment où leurs premiers symptômes sont apparus. Le traitement par la pyriméthamine a été instauré à la posologie de mg / jour pendant au moins des semaines. La clindamycine a été administrée à la dose initiale de ou mg / jour par voie intraveineuse, suivie de médicaments par voie orale après la semaine. g / jour par voie orale La réponse au traitement a été obtenue chez les patients qui ont toléré une polythérapie double ou triple recevant de la pyriméthamine-clindamycine; pyriméthamine-clindamycine-sulfadiazine Nous avons observé une neutropénie et une thrombocytopénie bénignes comme effets secondaires liés au traitement par la pyriméthamine, et nous avons observé une insuffisance rénale minime avec des taux croissants de créatinine comme effets secondaires liés à la clindamycine et à la sulfadiazine. ont constaté que les patients ne recevaient pas de traitement efficace parce qu’ils étaient dans le coma et / ou qu’ils vomissaient ou ne pouvaient pas tolérer l’administration orale de pyriméthamine et de sulfadiazine. Un patient patient n’a pas reçu de traitement antitoxoplasmique parce que le diagnostic a été établi uniquement à l’autopsie

Discussion

Dans certaines cohortes de patients, cela peut être dû au traitement antiprotozoaire commencé avant la ponction lombaire ou à la chimioprophylaxie de la pneumonie à P. carinii. Il est bien connu que le signal de la PCR devient négatif quelques jours après la ponction lombaire. début du traitement spécifique La sensibilité chez les patients traités était aussi faible que%, comparé au% chez les patients non traités Le «gold standard» diagnostique pour la détection de l’encéphalite toxoplasmique reste stéréotaxique ou biopsie cérébrale ouverte. Antinori et al ont rapporté une sensibilité de% Cependant, le taux de complications était très élevé, avec une morbidité périopératoire de% et une mortalité de% Nous avons un standard pour la prophylaxie par P carinii et la toxoplasmose chez les patients qui subissent HSCT voir la section Patients et méthodes En raison des effets indésirables des médicaments ou en raison de la prise de greffe lente avant l’apparition des toxoplasmes mosis, aucun des patients que nous décrivons n’a reçu un traitement prophylactique efficace avec du TMP-SMZ ou de la pyriméthamine. Certains cas de toxoplasmose sont survenus malgré la prophylaxie par TMP-SMZ ; il existe des preuves que ces infections sont survenues parce que le régime optimal pour la double prophylaxie de la pneumonie à P. carinii et de la toxoplasmose n’a pas encore été établi. Divers régimes à faible dose et à forte dose sont utilisés Ribera et al ont récemment publié une étude cas témoin qu’une forte dose de TMP-SMZ ou de plusieurs comprimés à double dose par semaine semble être plus efficace pour la prévention de la toxoplasmose qu’une dose faible. En outre, les faibles doses sont plus susceptibles de perdre leur efficacité à la suite d’interactions médicamenteuses – par exemple Par exemple, chez les patients atteints de GVHD entérale chronique, nous avons modifié notre stratégie de prophylaxie, et tous les patients considérés comme présentant un risque élevé de réactivation toxoplasmique ont reçu soit l’un, soit l’autre. TMP-SMZ ou pyriméthamine, même quand ils ont démontré une prise de greffe retardée Depuis que ce nouveau protocole a été initié en, nous n’avons pas obse La réactivation de la toxoplasmose dans le groupe de patients à haut risque La thérapie la mieux évaluée contre la réactivation toxoplasmique est la combinaison de pyriméthamine et de sulfamides; cette combinaison bloque séquentiellement le métabolisme de l’acide folique Les deux médicaments sont bien absorbés dans l’intestin, et tous deux traversent la barrière hémato-encéphalique. L’association s’est révélée efficace dans les grandes études et est recommandée comme traitement de première intention [,,] ne peut pas toujours tolérer ces médicaments en raison des effets secondaires indésirables des médicaments L’association pyriméthamine-clindamycine s’est révélée presque aussi efficace et largement utilisée en deuxième intention Pour les patients de notre étude, nous avons utilisé tous les Combinaison double ou triple pour le traitement initial et comme agent unique pour le traitement d’entretien Divers autres antibiotiques ont un effet inhibiteur sur T gondii Ils sont considérés comme des thérapies de troisième ligne, car leur efficacité n’est pas bien établie. les patients ont survécu avec un minimum ou un manque complet de symptômes neurologiques résiduels Ils ont eu un toxoplasme cérébral et non disséminé os, et la thérapie a été commencée dès que le diagnostic a été suspecté par la présentation de signes cliniques, CT ou IRM, et une constellation de risque positif, et tous ont bien toléré leurs médicaments, ce qui a permis l’utilisation d’une double ou triple Le patient qui a survécu à la toxoplasmose cérébrale est décédé des mois après le premier diagnostic de toxoplasmose de GVHD chronique sévère et de bronchiolite oblitérante. Les rapports précédents mentionnent peu de patients ayant survécu à la toxoplasmose isolée du cerveau ou de l’œil [, -,,,] les patients que nous avons étudiés, le diagnostic, qui a été soutenu par des études radiologiques sensibles et des méthodes de PCR, a été fait tôt; En conclusion, il convient de noter que la toxoplasmose chez les patients qui subissent une TCSH est une maladie grave qui nécessite des mesures préventives spécifiques, notamment le dépistage sérologique des donneurs et des receveurs avant la transplantation ainsi que la chimioprophylaxie chez les patients séropositifs. IgG avant transplantation Les donneurs séropositifs pour IgM ne doivent pas être considérés pour le don si possible. Si la maladie est découverte, une polythérapie précoce et intensive est nécessaire pour améliorer les chances de survie. Bien que nos résultats concernant le traitement de la toxoplasmose cérébrale soient encourageants, La forme généralisée de la maladie disséminée reste un problème non résolu Par conséquent, à l’heure actuelle, la prophylaxie semble être la mesure la plus importante qui puisse être prise pour prévenir cette infection potentiellement mortelle

Remerciements

Nous remercions le Prof. H P Seelig, pour avoir effectué une analyse par PCR nichée des échantillons de liquide céphalo-rachidien, et Mme Schmetzer Eufets GmbH, pour le suivi du nombre de cellules CD dans le sang périphérique des patients