La conception des essais cliniques qui évaluent la prophylaxie antifongique et la thérapie combinée: Introduction et aperçu

En février, le deuxième d’une série de réunions en l’honneur de John E Bennett, MD, a été convoqué à New York Un rapport de la réunion précédente a été publié en L’objectif de cette deuxième réunion était de discuter de la conception des essais cliniques en prophylaxie et la thérapie de combinaison Ce supplément présente des articles par des cliniciens de pointe qui sont actuellement actifs dans les essais dans ce domaine et présente une vue actuelle des besoins et des défis non satisfaits

Les options de traitement des infections fongiques graves se sont considérablement élargies au cours des dernières années avec l’introduction du fluconazole, de l’itraconazole, du voriconazole, de la caspofungine et des formulations lipidiques de l’amphotéricine B. Les prochaines années promettent d’autres ajouts à cette liste. agents de l’échinocandine et de l’azole Ces agents ont fourni de nouvelles options, en particulier pour le traitement de la candidose et de l’aspergillose. Par exemple, ces agents ont montré que les infections peuvent être évitées dans les milieux à haut risque. Cependant, il existe toujours des possibilités d’amélioration de la thérapie. Par exemple, les taux de mortalité restent à ~% pour l’aspergillose invasive , et la candidémie ne parvient pas à réduire les taux de mortalité. effacer rapidement dans & gt;% des cas Dans ce contexte, la disponibilité de plusieurs agents avec des modes d’action non chevauchants Un grand essai a montré que la thérapie combinée pouvait produire une tendance vers de meilleurs résultats microbiologiques, mais que les facteurs de l’hôte dominaient encore la réponse . À la lumière de ces questions, une deuxième réunion du Forum John E Bennett sur la conception d’essais antifongiques a été convoquée en février. La réunion a porté sur les questions relatives à la conception d’essais cliniques en prophylaxie et en thérapie combinée. , et les articles de ce supplément reflètent cela en donnant un aperçu de nombreux débats sur les meilleures approches dans ce domaine

Prophylaxie antifongique chez le receveur de greffe de cellules souches allogéniques

Les infections fongiques invasives après transplantation de cellules souches hématopoïétiques allogéniques Les HSCT sont des causes majeures de morbidité et de mortalité Candida et Aspergillus sont les agents pathogènes fongiques les plus courants Un certain nombre d’études observationnelles ont montré une distribution bimodale de l’infection Les principaux facteurs de risque de ce pic précoce sont la neutropénie, les lésions de la muqueuse gastro-intestinale, l’utilisation d’antibiotiques antibactériens et des cathéters veineux centraux à demeure. Plusieurs études ont montré que le risque était de ~% -% pendant cette période. été provoquée par Candida Occasionnellement, l’aspergillose se produit également pendant cet intervalle De nombreux cas d’aspergillose avant la prise de greffe sont dus à une poussée d’infections survenues au cours des premiers cours de chimiothérapie; Pour cette raison, de nombreux centres de transplantation ont exclu les patients ayant déjà subi une aspergillose pour transplantation. Un autre facteur de risque d’aspergillose précoce est une neutropénie prolongée. Le deuxième pic survient plus tard, après greffe, pendant les deuxième et troisième mois après la greffe. varie de% à% Les centres qui ont signalé leurs taux à différents intervalles ont noté une augmentation des taux d’infection au fil du temps, et le moment de l’apparition a changé à des périodes ultérieures [,,] Les principaux facteurs de risque sont la survenue Les autres risques comprennent l’épuisement des cellules T du donneur de cellules souches du donneur et les mésappariements entre le donneur et le receveur. L’aspergillose est responsable de la majorité des infections fongiques au cours de la greffe. Ce deuxième pic Les autres agents pathogènes des moisissures, y compris les agents de zygomycose et de scédosporiose, Influences ungales Pendant le forum, les zones d’intérêt actuel ont été longuement débattues. Comme l’a expliqué Marr , plusieurs études prospectives randomisées ont démontré l’efficacité de la prophylaxie au fluconazole pour prévenir les infections invasives à Candida. Le fluconazole a été reconnu comme une infection appropriée. mesure de contrôle dans les directives consensuelles pour le contrôle des infections produites par la Société américaine de greffe de moelle osseuse, la Société américaine des maladies infectieuses, et les Centers for Disease Control and Prevention En conséquence, le pic précoce des infections fongiques invasives avant la prise de greffe a diminué Les progrès dans le traitement du receveur de greffe, y compris l’utilisation de facteurs de croissance hématopoïétiques, l’utilisation accrue de schémas de conditionnement non myéloablatifs et l’optimisation de la teneur en cellules souches dans la greffe hématopoïétique contribuent également à la diminution des infections précoces. prise de greffe et raccourcir le n Malheureusement, il n’y a pas de stratégie éprouvée pour prévenir les infections à moisissures. De plus, les changements dans les pratiques de transplantation ont contribué à une augmentation des infections, y compris l’utilisation plus fréquente de donneurs non apparentés. sources, par exemple, sang de cordon ombilical, techniques de manipulation de greffe, p. ex., déplétion des lymphocytes T ou sélection de cellules CD et utilisation d’anticorps anti-lymphocytes T, tous associés à un ralentissement de la récupération immunitaire. La mortalité due à l’aspergillose à la suite d’une HSCT allogénique est extrêmement élevée, et le taux de létalité chez les receveurs de HSCT est le plus élevé de tous les groupes de patients à risque. traitement en ligne qui a comparé le traitement initial avec des doses intraveineuses de voriconazole iv de mg / kg de poids corporel le jour, puis une dose de mg / kg pendant au moins Le taux de réponse chez les receveurs HSCT allogéniques traités avec l’amphotéricine B était de seulement%. Le taux de réponse chez les receveurs de HSCT traités par le voriconazole était significativement plus élevé, mais Wingard saisit ces concepts dans une analyse des problèmes de conception dans un essai prospectif randomisé en double aveugle sur la prophylaxie par le fluconazole versus le voriconazole, après que de nouvelles approches ont été nécessaires. greffe de cellules hématopoïétiques allogéniques

Prophylaxie antifongique chez le patient leucémique

Bien que la prévention efficace de l’infection candidose soit acceptée chez les patients subissant une TCSH, la question est toujours controversée chez les patients atteints de leucémie qui subissent une chimiothérapie d’induction ou de consolidation De nombreuses études ont abordé ce problème et ont fourni des conclusions différentes basées principalement sur les différences d’infections fongiques. le groupe témoin placebo En particulier, une méta-analyse a montré qu’une prophylaxie efficace est obtenue avec le fluconazole lorsque l’incidence d’infection candidose dans le bras placebo est>% Une autre méta-analyse des études avec épisodes soutient l’efficacité prophylactique des solution orale d’itraconazole mais pas les capsules pour réduire le taux d’infections fongiques chez les patients neutropéniques Le voriconazole, le posaconazole et les échinocandines ont le spectre, le profil pharmacocinétique et l’efficacité des infections documentées qui les rendent propices aux études prophylactiques. cette session, Menichetti s’adresse à severa l les questions concernant la conception d’études prophylactiques avec ces nouveaux médicaments chez les patients atteints de leucémie, y compris quel comparateur utiliser pour l’évaluation des nouveaux médicaments, comment sélectionner la population de patients pour s’assurer que ces patients sont à risque et bénéficieraient d’une prophylaxie; quels sont les points finaux appropriés pour une étude prophylactique

Prophylaxie antifongique chez les patients de l’unité de soins chirurgicaux et intensifs

Candida est la quatrième cause d’infections nosocomiales dans les hôpitaux américains Ces infections sont associées à un taux brut de mortalité de% en moyenne et à une mortalité attribuable estimée en%, ce qui suggère que les cinq huitièmes des décès sont directement liés à l’infection et les trois huitièmes aux affections sous-jacentes La thérapie antifongique ne peut être efficace que pour la fraction des décès directement liés à l’infectionAu moins de la moitié des infections nosocomiales, y compris celles provoquées par les espèces Candida, sont retrouvées chez les patients en unités de soins critiques, les patients des unités de soins intensifs chirurgicaux sont affectés de manière disproportionnée Il ne devrait donc pas être surprenant que beaucoup de travail ait été effectué sur des patients en chirurgie gravement malades. Des facteurs de risque clés ont été découverts il y a des années et confirmés à maintes reprises: l’exposition à un grand nombre de classes d’antibiotiques, l’insuffisance rénale, et une augmentation n Les sites corporels colonisés par Candida Ainsi, il est désormais possible d’identifier les patients à risque élevé d’infections subséquentes. Ceci est important car une prophylaxie efficace aurait un rôle important dans la réduction de la morbidité et de la mortalité associées à ces infections. forum, Calandra et Marchetti et Lipsett passent en revue les essais cliniques de l’antibioprophylaxie dirigée contre les infections fongiques chez les patients des unités de soins intensifs chirurgicaux et chirurgicaux, respectivement. Le succès a été réalisé dans les deux domaines en particulier. des facteurs tels que les fuites gastro-intestinales récurrentes et la chirurgie pour la pancréatite nécrosante, et les principes d’essais cliniques améliorés ont été élucidés Ces auteurs préparent le terrain pour de futurs essais cliniques de prophylaxie chez les patients à haut risque

Essais cliniques sur la prophylaxie antifongique: autres préoccupations

Singh aborde le domaine difficile de la prophylaxie antifongique et de la transplantation d’organes solides Les essais de prophylaxie chez les receveurs de transplantation d’organes solides ont souvent été frustrés par la petite taille des échantillons et les variations d’une année sur l’autre Cependant, certains groupes de receveurs de transplantation, par exemple, les receveurs de transplantation pulmonaire , ont des taux d’événements significatifs et durables, et on pense souvent que la prophylaxie est souhaitable. , Ashley, et Drew examinent une torsion spécifique en ce qui concerne la prophylaxie après la transplantation pulmonaire Le poumon transplanté est exposé à une grande variété de sources environnementales potentielles de champignons, et l’idée de prophylaxie locale avec un médicament délivré par voie aérosol a longtemps intrigué Les auteurs passent en revue leur travail dans ce domaine et, en Powers étudie les questions de réglementation entourant les essais de prophylaxie En examinant les définitions et la sélection des populations de patients et des points de terminaison appropriés, il donne un aperçu détaillé de l’effet des différents choix de conception. sur la base d’une étude clinique et sur la probabilité de produire un résultat convaincant

Combinaison antifongique

Le forum s’est terminé par une discussion sur les problèmes épineux entourant les essais antifongiques combinés. À ce jour, seul un petit nombre de grandes études randomisées sur la polythérapie ont été effectuées [,,], et elles n’ont répondu qu’à un nombre limité de questions. Il y a des questions critiques à poser sur une grande variété d’approches combinées possibles à la thérapie antifongique – les possibilités incluent des agents antifongiques avec d’autres agents antifongiques, des agents antifongiques avec des cytokines, et des agents antifongiques avec des anticorps Étant donné la difficulté d’enrôlement d’un grand nombre de patients. mycoses prouvées , des études multi-armées entièrement alimentées qui comparent toutes les combinaisons possibles de stratégies seront rares. Ainsi, une attention particulière doit être accordée aux approches innovantes. Dans le premier article de ce segment, Kullberg, Lashof et Netea discutent potentiel pour des combinaisons d’agents antifongiques avec des cytokines ou d’autres modulateurs du système immunitaire la théorie derrière cette approche et discuter de certaines des questions qui devraient être résolues si de telles études doivent être mises en œuvre avec succèsSobel examine les informations cliniques disponibles sur l’utilisation de combinaisons d’agents antifongiques dans les grands essais Un nombre limité de ces études ont été faites, et leurs forces et leurs faiblesses sont éducatives. Ensuite, Powers discute des questions de réglementation entourant les essais de thérapie de combinaison. L’examen des questions qu’il soulève est essentiel à de sérieux progrès dans ce domaine.

Résumé

La thérapie antifongique a fait de grands progrès ces dernières années Paradoxalement, et en partie à cause de ce succès, le domaine entre maintenant dans une phase où des améliorations supplémentaires de la réponse thérapeutique vont être plus difficiles à réaliser et à prouver de manière convaincante. Des approches nouvelles et des combinaisons d’approches novatrices vont nécessiter une coopération significative entre les partenaires industriels, académiques et réglementaires dans ce domaine difficile. Sur la base du matériel présenté et discuté au cours du forum, des études et des projets clés pour le futur. Les études multicentriques randomisées sur la prophylaxie des candidoses dans le cadre d’une unité de soins intensifs. Ces études pourraient tester diverses approches de prédiction des infections candidatives. Études multicentriques randomisées de combinaisons de traitements antifongiques Le plus intéressant à l’heure actuelle serait sans doute celui d’une échinocandine. un azole comme thérapie Par exemple, voriconazole avec et sans caspofungine Même si exploratoire et de taille limitée, les études randomisées qui ont suivi les idées proposées par Powers , centrées sur les patients avec une maladie prouvée, et tenté d’utiliser de nouveaux marqueurs de réponse pourraient fournir des informations précieuses pour l’avenir Validation systémique des marqueurs de substitution de la candidose et de l’aspergillose Les tests diagnostiques actuellement disponibles n’ont pas été formellement liés au résultat, mais ils constituent une exigence clé pour leur utilisation en tant que mesures de réponse clinique. En particulier, des marqueurs de substitution validés seraient d’une aide précieuse pour simplifier les défis actuels des règles de point final. De tels marqueurs pourraient être utilisés pour améliorer la notation des patients dont le traitement a été changé en traitement antifongique empirique, pour permettre une meilleure approches à l’interprétation de la fièvre, y compris la possibilité que fe On pourrait exclure entièrement cette mesure comme une mesure des résultats et mieux interpréter les résultats chez les sujets qui meurent au cours d’un essai clinique. Certaines de ces étapes sont actuellement en cours ou sont discutées en tant qu’études possibles. La mise en œuvre de ces essais nécessitera effort, mais pourrait fournir des occasions de générer des informations nouvelles et précieuses