Indométhacine Analogues qui améliorent la cytotoxicité de la doxorubicine dans les cellules multidrogue résistantes Activité inhibitrice de Cox

La résistance multiple aux médicaments (MDR) continue d’être un problème sérieux dans le traitement du cancer et est l’un des facteurs limitant dans le développement et l’application de médicaments antitumoraux. La doxorubicine est un médicament chimiothérapeutique largement utilisé pour le traitement de diverses tumeurs solides. Cependant, son efficacité est souvent limitée par le développement de MDR, qui a été lié à la régulation positive de la P-glycoprotéine (P-gp) dans les cellules cancéreuses.1 On sait que la progression tumorale s’accompagne souvent d’une augmentation de la COX-2 En fait, il est également connu que la MDR causée par la protéine 1 associée à la multirésistance (MRP-1) est modulée par les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). Mazzanti a signalé que le phénotype MDR pourrait être associé à l’expression de COX-2 dans une lignée cellulaire de carcinome hépatocellulaire humaine.5 Cho a montré un mécanisme par lequel Les inhibiteurs de la COX exercent un effet stimulant sur l’effet cytotoxique de la doxorubicine en inhibant directement l’activité de la P-gpATPase dans les lignées cellulaires de carcinome épidermoïde de l’œsophage humain.6 Cependant, il est moins certain que COX-1 et / ou COX-2 activent L’indométacine (1a, figure ​ figure1) 1) est un AINS cliniquement utile avec une structure indole, qui inhibe à la fois COX-1 et COX-2. Dans l’indométhacine, les deux formes stables, la forme s-trans et la forme s-cis, autour de la liaison amide sont connues (figure ​ (figure1) .1).Les activités inhibitrices de la COX sont étroitement liées à la conformation de l’indométhacine elle-même. Il a été rapporté que les conformations bioactives de l’indométhacine dans les complexes avec COX-1 et COX-2 sont la forme s-trans7 et la forme s-cis, respectivement 8 (4COX.pdb et 1PGG.pdb). Nous avons pensé que l’introduction d’un substituant alkyle autre qu’un groupe méthyle à la position 2 de l’indométhacine pourrait restreindre sa conformation dans la forme s-cis ou s-trans, respectivement, en raison de la répulsion stérique ou de # x003c0; &#x02212 π interaction d’empilement par le substituant introduit avec la chaîne latérale N-4-chlorobenzoyle. Lorsque le substituant en position 2 (R) est un groupe alkyle plus encombrant que le groupe méthyle, la forme s-cis peut être plus stable que la forme s-trans en raison de la répulsion stérique chute de cheveux. Cependant, l’introduction d’un substituant phényle en position 2 peut rendre la forme s-trans plus stable en raison de π − π empiler (Figure ​ (Figure2) .2). Que ces analogues restreints conformationnellement puissent être sélectivement actifs vers COX-1 ou COX-2 donne un aperçu de la relation entre l’effet inhibiteur de COX-1 et / ou COX-2 et la propriété MDR des cellules cancéreuses. Puisque nous venons de développer une nouvelle méthode de synthèse pour divers indoles substitués en utilisant une combinaison d’isomérisation et de métathèse d’énamide-éne, 9,10 nous avons donc décidé de concevoir et de synthétiser les analogues de l’indométhacine 1b − La présente étude a été réalisée pour déterminer si l’activité COX d’une série de nos analogues de l’indométhacine restreints conformationnellement était liée à leur cytotoxicité à la doxorubicine en utilisant des lignées cellulaires MDR. Synthèse et évaluation des aporphines fluorées: Ligands potentiels de la tomographie par émission de positrons pour les récepteurs D2