Gamma Secretase Modulateurs

Titre: Modulateurs Gamma SecretaseNuméro d’application: WO 2013066740A1Date de publication: 10 mai 2013Priority Application: 61 / 553,384Priority date: 31 Octobre 2011Inventors: W. Greenlee, D. Pissarnitski, Z. Zhao, Z. Zhu.Associée: Merck Sharpe & Dohme Maladie: Neurodégénération Cible biologique: Gamma secretaseRésumé: La gamma secrétase est un complexe de protéase aspartique impliqué dans la biosynthèse de A β peptide, un contributeur neurotoxique potentiel dans la progression de la maladie d’Alzheimer. L’inhibition directe de l’activité enzymatique introduit des problèmes de sélectivité potentiels associés à d’autres fonctions biologiques de la gamma-secrétase, notamment le traitement par Notch et Eph. En tant qu’approche alternative de l’inhibition de la gamma sécrétase, la modulation de l’activité enzymatique en utilisant, par exemple, les AINS est un concept potentiellement médicamentable. Ce brevet décrit la synthèse et l’évaluation d’une nouvelle série chimique qui démontre l’inhibition de l’activité de la gamma sécrétase in vitro et la réduction des concentrations de CSF après l’administration orale d’une dose standard de 30 mg / kg.Principale Markush: Notable Substructures: Données biologiques: Composé A: A β 42 CI50 39 nM; réduction CSF A β 42 in vivo, 58% Composé B: A β 42 IC50 190 nM; réduction CSF A β 42 in vivo, 20% Composé C: A β 42 CI50 29 nM; réduction CSF A β 42 in vivo, 20% Voir dans une fenêtre séparéeNotesLes auteurs ne déclarent aucun intérêt financier concurrent.