Expérimentation des maladies infectieuses impliquant des volontaires humains

Les soins actuels des patients atteints de maladies infectieuses doivent énormément à des volontaires sains qui ont permis aux chercheurs d’induire des maladies pour l’étude de la transmission, de l’histoire naturelle et du traitement. Nous avons examiné la littérature médicale anglaise sur le sujet rarement abordé. La revue de la littérature a porté sur l’hépatite, les infections des voies respiratoires supérieures et le paludisme, qui représentent l’éventail des problèmes liés à ce type de transmission. Les chercheurs ont réussi à induire l’infection en injectant, en vaporisant et en nourrissant des spécimens à des milliers de volontaires comprenant des volontaires authentiques, des soldats et des sujets emprisonnés. Ces volontaires ont souvent pris des risques inattendus et imprévisibles au profit d’autrui. doit établir un équilibre adéquat entre les risques pour les participants et les avantages pour la société

Notre compréhension actuelle de la transmission des maladies infectieuses est dérivée de sources disparates et parfois excentriques. Les expériences scientifiques standard contrôlées par l’approche qui impliquent des modèles animaux appropriés ont relativement peu contribué au domaine Plutôt, une grande partie de ce que nous savons sur comment, Par exemple, le virus de l’hépatite, les infections des voies respiratoires supérieures et la tuberculose peuvent être transmises par hasard, suite à divers accidents de la nature. Ces sources d’information sont cependant limitées parce que les types d’éclosions et les leçons apprises Les caractéristiques spécifiques de l’événement Quand tout le reste échoue, la science se tourne vers les êtres humains La recherche impliquant des humains peut impliquer de tester un traitement sur des personnes malades avec la maladie concernée, ou cela peut impliquer une «autoexperimentation», une pratique avec une longue histoire. teste l’expérience sur lui-même Dans certaines situations, une pesée des risques et des avantages, ainsi que des considérations pratiques, pourraient conduire à l’utilisation de volontaires sains, comme cela a été fait pour la recherche sur les maladies infectieuses. Des milliers de personnes ont avalé, inhalé ou reçu par injection tous les types de spécimens corporels des agents impliqués, la transmission, et les cours cliniques de plusieurs types de maladies infectieuses Même aujourd’hui, les volontaires participent à un large éventail d’essais dans lesquels ces maladies sont intentionnellement induites pour étudier leur cours ou traitement L’importance des volontaires pour la recherche était , à un moment, reconnu par une invitation à un groupe d’honneur exclusif, surnommé la Société Walter Reed Bien que beaucoup de nos connaissances sur la physiopathologie proviennent d’études non thérapeutiques dans lesquelles des changements temporaires particuliers pourraient être produites chez l’homme, il existe moins de cas la maladie est délibérément induite chez les volontaires tragédies récentes qui ont eu lieu d En dépit des récentes discussions approfondies sur la protection des sujets humains, à quelques exceptions près, il y a eu peu de discussions au sujet de la poursuite de l’étude de Johns Hopkins . et des contributions importantes faites par des volontaires sains

Vue de la figure grandDownload slideApplication à la Walter Reed Society Fourni par S Lederer; Reproduit avec la permission de l’American Philosophical Society LibraryFigure Voir grandDownload slideApplication à la Walter Reed Society Fourni par S Lederer; reproduit avec la permission de l’American Philosophical Society LibraryNous avons passé en revue la littérature anglophone sur l’utilisation de volontaires dans la recherche sur les maladies infectieuses pour identifier le rôle crucial de cette approche dans l’investigation. est utile non seulement pour situer la recherche actuelle dans un contexte plus large et pour démontrer les progrès réalisés dans la protection des sujets, mais aussi pour identifier les domaines qui nécessitent une protection supplémentaire. Nous nous concentrons sur les personnes qui ont été considérées comme volontaires par chercheurs, bien que nous reconnaissions que cela pourrait ne pas garantir que les sujets ont vraiment participé volontairement à la recherche, comme le montre l’étude bien connue sur la syphilis de Tuskegee, dans laquelle les participants non informés étaient appelés «volontaires». personne qui n’est pas connue pour avoir souffert d’une maladie importante il a proposé une étude et son état mental est tel qu’il est capable de comprendre et de donner son consentement pour participer à l’étude, sans coercition ou influence indue Plusieurs études de maladies infectieuses ont été réalisées avec des volontaires des établissements militaires ou correctionnels. Des arguments existent quant à savoir si une influence indue peut entacher le caractère volontaire de ce type de participation , et nous noterons ces circonstances lorsqu’elles s’appliqueront. En raison de la portée de la littérature existante, nous n’inclurons pas la littérature sur l’hépatite Willowbrook. Tuskegee syphilis, ou les études sur la fièvre jaune de Walter Reed Au lieu de cela, nous avons choisi de mettre en évidence des études moins connues, quoique importantes et intrigantes, sur l’hépatite, les infections des voies respiratoires supérieures et le paludisme.

Hépatite

La jaunisse épidémique infectieuse, connue maintenant sous le nom de « infection de l’hépatite A », a été enregistrée pendant la campagne de Napoléon en Afrique et pendant la guerre civile, la guerre des Boers et les deux guerres mondiales. , Lurman a décrit plusieurs cas de jaunisse chez des travailleurs d’usine après injection de lymphe humaine pour la vaccination contre la variole. Au cours des quelques décennies suivantes, plusieurs autres personnes ont développé un ictère après avoir reçu une inoculation de vaccin contre la fièvre jaune. , ou vaccin contre la fièvre des sables et après transfusions sanguines Un exemple surprenant concerne le personnel de l’armée américaine qui a développé un ictère après avoir été vacciné contre la fièvre jaune en parce que les chercheurs n’ont pas réussi à isoler et transmettre l’agent causal animaux de laboratoire, aucune distinction claire n’a pu être établie entre les différentes étiologies infectieuses de l’hépatite pendant de nombreuses Une intervention efficace pourrait être mise en œuvre. Dans le s, une série d’études historiques a été menée par le service de médecine préventive, le bureau du médecin-chef de l’armée américaine et la commission sur les maladies neurotropes virales. « Des personnes ayant reçu le vaccin contre la fièvre jaune ont été laissées tomber dans les narines de soldats volontaires sains, et des observations ont été faites chaque semaine Un volontaire a développé une hyperbilirubinémie asymptomatique et développé un ictère manifeste Dans une autre étude, des volontaires ont été injectés patients ayant développé un ictère après avoir reçu des injections d’oreillons ou de la fièvre jaune. Tous les sujets ont développé une hépatite avec ou sans ictèreAprès ces premières études ont démontré que certains types d’inoculations ont entraîné un ictère, les chercheurs ont mené d’autres investigations. les bénévoles étaient un échantillons prélevés de sérum humain, d’urine ou de fèces par voie buccale, par injection et par instillation nasale. Les échantillons ont été prélevés chez des patients ayant présenté une jaunisse après des injections et chez des patients qui semblaient avoir contracté une hépatite infectieuse au cours d’une éclosion locale. Le premier, appelé «jaunisse du sérum homologue», maintenant connu sous le nom d ‘«infection de l’hépatite B», a été transmis efficacement par injection, avait un début insidieux accompagné de fièvre légère et avait une longue période d’incubation. , le premier syndrome a été mal transmis par l’ingestion du sérum, des fèces ou de l’urine des patients infectés. Dans une étude, des échantillons fécaux ont été mélangés avec du lait ou du lait chocolaté pour déguiser le goût . infection à l’hépatite A « , a été caractérisée par un début soudain avec de la fièvre qui impliquait habituellement une température de μ ° C & F ° F et une période d’incubation de – Ces jours-ci, les chercheurs ont également identifié des stratégies pour contrôler la propagation de chaque maladie et des aspects élucidés de l’immunité naturelle Les risques maintenant reconnus pour le développement de la cirrhose et Cependant, des essais impliquant des volontaires sont encore pratiqués occasionnellement aujourd’hui. Au début, un investigateur s’est infecté avec succès en avalant une capsule contenant des selles filtrées, pour confirmer la transmission féco-orale. du virus de l’hépatite E et de caractériser les caractéristiques sérologiques, biochimiques et cliniques de la table de la maladie

Vue de la table grandTélécharger la diapositiveFindings des études bénévoles représentatives du virus de l’hépatiteTable View largeTélécharger le slideFindings des études volontaires représentatives du virus de l’hépatite

Infections respiratoires supérieures

Plus que des études impliquant des milliers de volontaires nous ont fourni des informations sur ce qui peut causer des infections des voies respiratoires supérieures, comment les infections sont transmises, leur évolution clinique et comment elles peuvent être traitées et contrôlées. du froid commun In, Dochez et al ont induit avec succès un rhume chez un chimpanzé, mais le coût de perpétuation de ce modèle animal était prohibitif, ce qui a conduit à l’utilisation de sujets humains Des études classiques ont été réalisées au Common Cold Research Unité à Salisbury, Angleterre, dans un hôpital préfabriqué planifié, construit et expédié en Angleterre par l’Université de Harvard et la Croix-Rouge américaine pendant la Seconde Guerre mondiale Plus de volontaires ont passé « des vacances » à l’hôpital en échange d’un Paiement modeste en shillings anglais Chaque participant sain a encouru le risque de développer une infection des voies respiratoires supérieures à la suite de la réception de essais contrôlés par le cæbo, inoculation intranasale d’eau ou de la substance filtrée provenant des égouttures nasales d’un patient ayant une infection des voies respiratoires supérieures. Au cours de ces études, le taux d’induction réussie de la maladie était de 60%. documentent la période d’incubation, le cours clinique et les caractéristiques de laboratoire du froid moyen. Ces chercheurs ont abordé le conte classique concernant si l’exposition à des températures glaciales rend une personne plus susceptible d’attraper un rhume trempé dans des bains chauds et se tenait à peu près non séchée dans les robes de bain. un passage pendant une demi-heure ou aussi longtemps qu’ils pourraient le supporter En outre, ils portaient des chaussettes mouillées pendant quelques heures d’autres paires ont reçu le virus dilué et le traitement de refroidissement Les résultats ont été encourageants Chilling seul produit pas de rhume « p confirmé plus tard dans une étude de sujets qui ont été randomisés à des groupes et inoculés avec des sécrétions nasales filtrées de viru froid s ou une solution saline; les volontaires avaient des expositions variées au froid, qu’ils soient vêtus de sous-vêtements ou entièrement vêtus de pardessus, de gants, de chapeau et de conditions humides Le seul facteur affectant la transmission était l’exposition au virus et non la température ambiante ou l’humidité. le contact était plus efficace que l’aérosol pour la propagation du rhinovirus . Dans les études sur les couples mariés volontaires, les baisers et l’exposition par voie orale étaient moins efficaces que les contacts manuels contaminés par voie nasale . Cependant, ces résultats ont été contredits par une étude intrigante dans laquelle des hommes infectés en laboratoire et rhinoviraux ont joué au poker avec des hommes sensibles au froid dans des circonstances différentes. Dans un cas, les hommes sensibles portaient un collier en plastique de m pieds de diamètre, qui limitait leur capacité à toucher leur nez et leur bouche Dans un autre contexte, ils portaient des accoudoirs qui permettaient de continuer à jouer au poker mais empêchaient le toucher Dans les deux cas,% -% des hommes sensibles au froid ont été infectés, suggérant une transmission par aérosol du rhinovirus. Une dernière expérience a suggéré une transmission par aérosol: des cartes utilisées par des hommes infectés pour h ont été données à des hommes sensibles. avec les cartes «détrempées» avec «mouvement exagéré de la main-à-face» Ce test n’a révélé aucune transmission de rhinovirus Les théories sur la transmission restent controversées, certains groupes privilégiant le concept d’auto-inoculation et d’autres la théorie de l’éternuement. impliquant des volontaires sains ont évalué les effets secondaires du rhume sur la mémoire et d’autres caractéristiques biologiques des infections rhinovirales, y compris des niveaux élevés de IL- dans les sécrétions nasales, ce qui peut contribuer à la table des symptômes

Vue de la table grandTélécharger la diapositiveFindings des études bénévoles représentatives de la commune coldTable View largeTélécharger la diapositiveFindings des études bénévoles représentatives du rhume

Paludisme

Notre compréhension des divers types et cycles de vie du paludisme et de l’évolution clinique de la maladie a été grandement améliorée par les études de volontaires. Un des premiers chercheurs a étudié lui-même À la fin des années, beaucoup croyaient que le moustique était le vecteur de la maladie. n’étaient pas convaincus P Manson, un enquêteur britannique, a obtenu des «moustiques du paludisme» infectés par la fièvre térébrante bénigne de Plasmodium vivax de haute pureté d’un scientifique italien, et, pendant une semaine au milieu de Londres, une zone autrement exempte de paludisme, il Il a été mordu à plusieurs reprises Environ une semaine après avoir reçu la dernière bouchée, il a développé de la fièvre et de la parasitémie. Il a guéri après avoir reçu un traitement à la quinine. En conséquence de cette recherche, des efforts ont été faits pour contrôler le moustique. NH Fairley a étudié des volontaires sains en les inoculant avec ~ mL de sang provenant de patients récemment Cette étude a fourni des preuves indirectes de l’existence du cycle exoérythrocytaire; Différents stades du cycle de vie du parasite ont été observés à différents moments après l’inoculation. Les sujets ont été fréquemment observés et traités rapidement, au besoin, avec de la quinine Aucun participant n’est décédé Ces précautions n’ont pas été prises, le taux de mortalité était de l’utilisation de divers médicaments et a constaté que certains ont mieux fonctionné dans des phases particulières du cycle de vie du pathogène, une conclusion qui suggère que les combinaisons de médicaments pourraient être optimales pour le traitement.Malheureusement, l’Office américain de recherche scientifique et de développement Bien que les prisonniers n’aient reçu aucune grâce ou libération conditionnelle pour leur participation, beaucoup ont estimé que c’était une façon d’apporter une contribution à l’effort de guerre. Leurs expériences ont même été mises en évidence dans un essai photographique dans le magazine Life en Un bénévole était le célèbre Nathan Leopold, de renommée Léopold et Loeb, Selon une étude de l’Unité de lutte contre le paludisme humain de l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses, les enquêteurs ont inoculé des détenus dans un pénitencier des États-Unis à Atlanta avec du sang provenant d’un patient suspecté d’être infecté par Plasmodium falciparum multirésistant Certains auteurs ont critiqué l’adéquation du consentement des sujets, affirmant que l’entité enquêtée était inconnue et comportait des risques imprévus possibles En traitant les hommes avec différents Les patients ont développé un traitement adéquat, bien que les hommes aient développé une hépatite transitoire, légère et anictérique. Depuis le milieu de l’année, des essais d’induction du paludisme impliquant plus de volontaires ont été menés avec le consentement éclairé et l’examen institutionnel. réponse à des rapports antérieurs de décès et d’autres infections transmissibles par le sang, p. ex., hépatite la sécurité est assurée par le respect de précautions strictes en termes d’inoculation du sang et d’évaluation de la parasitémie pour un traitement rapide. Une approche standardisée pour infecter le sujet – qui assure que chaque personne est mordue par des moustiques infectés – et pour déterminer l’efficacité a été développée. est utilisé pour le vaccin, la chimioprophylaxie et le tableau des essais thérapeutiques

Table View largeTélécharger la diapositiveFindings à partir d’études bénévoles représentatives sur le paludismeTable View largeTélécharger la diapositiveFindings from representatives studies of malaria

Enjeux éthiques de l’expérimentation sur les maladies infectieuses impliquant des volontaires humains

La société peut bénéficier des nouvelles connaissances tirées d’études expérimentales impliquant des personnes malades ou à risque de maladie, et le sujet individuel peut en bénéficier également. En revanche, dans les études décrites ci-dessus, des volontaires sains se sont soumis à des risques sans pouvoir en tirer En évaluant les inconvénients potentiels pour les sujets par rapport aux avantages potentiels de la recherche, le rapport Belmont a déclaré que «des intérêts autres que ceux du sujet peuvent parfois suffire à justifier les risques inhérents à la recherche». la recherche, aussi longtemps que les droits des sujets ont été protégés « Comme le risque potentiel et la vulnérabilité du sujet augmentent, le besoin d’une meilleure protection contre les maladies étudiées ici, l’infection par le virus de l’hépatite B présente le plus grand risque. potentiel de progression vers la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire Dans les rapports médicaux de ces essais, pas de décès s ont été signalés comme directement attribuables à l’expérience, bien que quelques décès soient survenus lors d’études sur l’hépatite menées sous les auspices du Comité des sciences médicales du Pentagone . Même si les informations sur les résultats à long terme de ces volontaires n’étaient pas disponibles, les risques pour les volontaires peuvent être estimés à partir des résultats des études de suivi du personnel de l’armée américaine infecté par le virus de l’hépatite après avoir reçu le vaccin antiamaril Le dépistage sérologique des vétérans survivants a confirmé que l’infection était due à l’hépatite B Des années plus tard, une analyse plus approfondie des dossiers hospitaliers et des certificats de décès a révélé une légère surmortalité pour le carcinome hépatocellulaire conféré par le risque relatif de cancer contaminé par le cancer du foie. Un petit nombre de carcinomes hépatocellulaires et de décès sont probablement attribuables aux études. de la transmission de l’hépatite chez les volontaires dans la plupart des études décrites ici Ils ont été exécutés sous les auspices de l’armée américaine, qui a entrepris de telles recherches en raison de la nécessité d’améliorer la protection et le traitement de ses troupes. L’armée fournit un bassin de sujets potentiels «administrativement disponibles» aux chercheurs. Comme de nombreuses études citées précédemment par l’armée manquent de documentation spécifique sur le consentement éclairé, nous ne pouvons pas expliquer comment des incitations indues – y compris peut-être la promotion, le congé ou l’amélioration des conditions – ont pu être appliquées. En premier lieu, Walter Reed a dirigé les efforts de l’armée américaine pour étudier la fièvre jaune chez des volontaires humains en bonne santé délibérément infectés. à la suite d’un contact avec des « moustiques chargés »; ces études comprenaient un contrat écrit à être signé par les sujets, peut-être le premier exemple de consentement éclairé par écrit Deuxièmement, ces dernières années, des recherches en cours à l’Institut de recherche médicale de l’US Infectious Disease à Fort Detrick, Maryland, μ soldats comme sujets volontaires de recherche médicale dans un large éventail d’études de traitement et de vaccins incluant des études sur la fièvre Q, la tularémie, l’anthrax et la peste , et cette recherche est « proche de l’idéal éthique du consentement Les établissements correctionnels ont fourni un autre groupe de volontaires sains Dans ce contexte, une influence indue peut se manifester de diverses manières, y compris la compensation ou la notation dans le registre de la prison. une enquête de la Commission nationale pour la protection des sujets humains, certains prisonniers voulaient participer à la recherche, sinon pour d’autres raisons Ils ont parfois abandonné des emplois mieux rémunérés en prison ou perdu la priorité dans l’emploi pour se porter volontaires pour des projets de recherche afin d’obtenir un tel examen. En raison des préoccupations croissantes concernant l’utilisation des populations vulnérables à la suite de Comme l’étude Tuskegee, la Commission a publié des lignes directrices pour la recherche impliquant des prisonniers Sans interdire directement la recherche, la Commission a relevé les normes de soins médicaux dans les prisons qui souhaitent participer à la recherche à un niveau que peu de prisons peuvent atteindre fongicide. la quantité de recherches américaines effectuées sur les prisonniers a considérablement diminué ; Dans certains cas, un groupe de prisonniers de la prison d’État de Jackson a intenté un procès dans lequel ils prétendaient que leurs droits avaient été déniés par les nouvelles restrictions imposées à la recherche dans les prisons. pas changé, cependant

Conclusions

Notre compréhension d’un large éventail de maladies infectieuses a grandement bénéficié des études réalisées au cours des cent dernières années qui ont impliqué des milliers de volontaires sains. Les volontaires se sont offerts aux investigateurs qui les ont injectés, nourris, pulvérisés et poussés pour induire des maladies infectieuses. Les contributions à la connaissance, au contrôle et au traitement de ces maladies infectieuses ont été sous-estimées Ces volontaires ont souvent pris des risques imprévisibles et imprévisibles pendant ces expériences pour le bénéfice des autres. L’expérimentation qui consiste à induire la maladie continue aujourd’hui, bien qu’elle soit généralement limitée aux situations La recherche dans des domaines tels que le paludisme, les maladies respiratoires bénignes et même l’hépatite se poursuivra Étant donné l’importance d’une étude plus poussée, on pourrait envisager des études impliquant l’anthrax cutané ou le virus de l’hépatite G du virus GB dans un rapport risque / bénéfice approprié. volunta la participation pourrait être atteinte; Le risque lié à l’étude de la variole et de l’infection par le VIH est peut-être encore trop grand. Au cours du siècle, la protection des sujets humains s’est améliorée, garantissant un consentement éclairé suffisant, une participation volontaire, une juste répartition des Fardeau et avantages de la recherche et prévention d’une exposition disproportionnée au risque Bien que l’impératif scientifique soit souvent important, la recherche future doit établir un équilibre adéquat entre les risques pour le participant et les avantages pour la société.

Remerciements

Nous remercions Susan Lederer pour son examen du manuscrit et les suggestions pour d’autres documents historiques; Robert DeSalle et Robert J Levine, pour leur révision du manuscrit; et Anne Monroe, pour son aide à la recherche