Évaluation préliminaire des vaccins combinés

Étant donné que les vaccins combinés peuvent progresser rapidement d’un essai d’immunogénicité de phase à un essai d’immunogénicité en phase pivot, une approche rigoureuse pour traiter les problèmes de produit au début du développement est justifiée. Études cliniques pour évaluer l’innocuité, l’immunogénicité et Une étude d’innocuité à grande phase, c’est-à-dire une étude qui enrôle des milliers de vaccinés, devrait être incluse dans le plan de développement si un essai d’efficacité clinique de phase finale ne sera pas effectué. Souvent, le nouveau vaccin combiné en cours de développement contient des immunogènes qui ont déjà été autorisés, ont démontré leur efficacité dans des essais cliniques antérieurs, ou les deux. Des données comparatives d’immunogénicité peuvent être suffisantes pour soutenir l’efficacité. avec d’autres re Les vaccins levant doivent être obtenus Compte tenu de la complexité du développement de vaccins combinés, une consultation précoce auprès de la Food and Drug Administration des États-Unis peut être inestimable

En raison de l’importance croissante des vaccins combinés, la Food and Drug Administration des États-Unis a coparrainé des ateliers et préparé un document d’orientation pour l’industrie sur ce sujet Pris en compte chronologique La FDA a coparrainé un atelier intitulé «Vaccins combinés et administration simultanée: enjeux et perspectives actuels» à Bethesda, Maryland, en juillet . Cette réunion a consacré beaucoup de temps aux questions scientifiques fondamentales et couvert les informations disponibles sur les questions de fabrication et les sujets cliniques. La réunion du comité consultatif sur les vaccins et les produits biologiques connexes a été convoquée en octobre pour discuter des concepts d’un document d’orientation de la FDA sur les vaccins combinés. a été publié en avril Plus récemment, la FDA a coparrainé la réunion intitulée «Symposium international sur les vaccins combinés», tenue à Bethesda, Maryland. Le but de cette réunion était d’explorer pleinement les données biologiques, épidémiologiques et biologiques nouveaux vaccins combinés Comparé à l’atelier, ce symposium s’est davantage concentré sur les problèmes pratiques rencontrés dans le développement clinique et de produits de ces vaccins complexes. Le but de cet article est de résumer l’approche actuelle d’évaluation des vaccins combinés, y compris les développements les plus récents. À cet égard, certains documents d’orientation de la FDA et de la Conférence internationale sur l’harmonisation de la CIH sont citésComme défini dans le document d’orientation de la FDA, un vaccin combiné comprend ⩾ immunogènes vaccinaux dans une préparation physiquement mélangée destinée à prévenir de multiples maladies multidisease combina vaccin mixte ou empêcher une seule maladie causée par différents sérotypes ou sérogroupes du même vaccin combiné multivalent organisme Le mélange peut se produire comme une étape de fabrication ou être effectué par un professionnel de la santé suivant instructions d’insertion de paquet [,,] Cependant, il existe Un des exemples les plus problématiques récents a été la diminution de la réponse aux vaccins conjugués Hib de Haemophilus influenzae de type b dans certains anatoxines diphtérique et tétanique et acellulaire. Ces problèmes soulignent le besoin d’innocuité, d’immunogénicité et, le cas échéant, d’efficacité clinique finale, ainsi que d’études pertinentes sur les animaux et les laboratoires, même si les vaccins sont homologués [,,] Compte tenu des la complexité du développement de vaccins combinés, une consultation précoce avec la FDA sur des sujets spécifiques peut être invalide Ce concept est couvert par le document FDA sur les vaccins combinés, qui recommande que les approches alternatives aux essais cliniques soient discutées avec la FDA de manière prospective. En outre, cette consultation précoce permet à la FDA de commenter les problèmes de fabrication et de produits. La validation du test, en particulier pour les dosages d’activité utilisés pour qualifier les produits, ainsi que pour les tests utilisés dans les essais cliniques pour évaluer les réponses immunitaires induites par le vaccin est un domaine important où des problèmes sont survenus.

Aperçu de certains facteurs qui ont ralenti ou empêché l’homologation et la disponibilité de vaccins combinés aux États-UnisTable View largeTélécharger la diapositive Aperçu de certains facteurs qui ont ralenti ou empêché l’homologation et la disponibilité de vaccins combinés aux États-UnisEn plus de demander l’avis de la FDA Les commanditaires doivent rester attentifs à la disponibilité des nouveaux documents de la FDA et du PCI, et ainsi de suite, en examinant les nouveaux avis et affichages du Federal Register sur le site Web de la FDA. Certains domaines peuvent avoir un impact important sur le développement du produit. , les tests d’identification d’agents adventices ont tendance à être le sujet d’un développement rapide de politiques et de nouveaux documents

Produits et fabrication

Considérations générales En ce qui concerne la fabrication, le produit et l’établissement, l’accent est mis sur les documents d’orientation de la FDA, dont l’un porte sur les vaccins combinés et l’autre sur la chimie, la fabrication et le contrôle des vaccins. à l’article de Falk et al dans ce numéro pour une discussion plus détaillée des problèmes de produit et de fabricationDétails détaillés concernant la source et la qualité des matériaux de départ, caractérisation des stocks de semences, tests d’agents adventices, performances des étapes de fabrication et contrôles , la sécurité générale, la pureté et l’identité du produit final doivent être documentées Des méthodes de fabrication et des contrôles de production adéquats sont importants pour établir la sécurité et l’activité biologique du produit, ainsi que la cohérence du processus de fabrication. La FDA reconnaît que les améliorations de fabrication et les améliorations Les méthodes de test se produisent souvent pendant le développement du produit. Ainsi, l’étendue des documents requis par la FDA en ce qui concerne les procédures de fabrication augmentera au fur et à mesure que les études cliniques progressent. Cependant, les domaines critiques tels que la description claire de la fabrication et les tests Les vaccins combinés peuvent passer rapidement d’un essai de phase à un essai d’immunogénicité en phase pivot, ce qui nécessitera une approche rigoureuse pour résoudre les problèmes de produit et de fabrication. en début de développementDes descriptions des contrôles de fabrication et de produits sont nécessaires pour chaque composant du vaccin combiné. Les modifications d’un composant du vaccin combiné peuvent affecter la sécurité et l’efficacité du produit final. Par conséquent, lors de la combinaison d’antigènes, il peut être nécessaire de réévaluer l’acceptabilité des tests Le même principe s’applique à la réévaluation des tests de libération finale pour chaque composant, car des antigènes supplémentaires sont ajoutés au vaccin à composants multiples. L’évaluation des vaccins combinés comprend également la détermination des effets des excipients, des adjuvants et des conservateurs utilisés dans le vaccin. fabrication d’antigènes en vrac intermédiaires ou ajoutés à la formulation du produit final sur la puissance de chaque antigène dans la combinaison finale [,,,,] Fabrication Le fabricant doit documenter la source et la qualité de tous les matériaux utilisés dans la fabrication du vaccin Des descriptions détaillées de la caractérisation des semences mères bactériennes et virales, ainsi que des stocks de semences actifs, devraient être fournies. À cet égard, les sujets importants à traiter comprennent l’isolement, l’historique des passages et les caractéristiques de croissance. utilisé, il est important d’inclure des informations sur la stabilité de e construct Dans le cas des vaccins viraux, les problèmes de substrat cellulaire doivent être résolus Les méthodes d’atténuation, d’inactivation ou de désintoxication doivent être décrites et soutenues de manière adéquate avec des données de validation appropriées. le test pour chaque vaccin antigène dans le produit final doit être établi La puissance peut être considérée comme la capacité d’un vaccin à produire un résultat donné soit par des tests de laboratoire, soit par des données cliniques contrôlées . l’activité biologique de chaque composant actif d’un vaccin combiné et peut également servir de mesure importante de la stabilité du produit Une variété de tests d’activité peut être acceptable Par exemple, les tests d’activité peuvent représenter une évaluation sérologique ou un test de provocation après la vaccination des animaux ou peuvent sur la caractérisation physiochimique, telle que la composition et le poids moléculaire, par exemple, certains vaccins polysaccharidiques Les tests d’identité sur le récipient final étiqueté peuvent inclure des dosages immunologiques pour les antigènes vaccinaux et le sérotypage des souches vaccinales En outre, les résultats des tests de stérilité du produit et l’absence de toxicité par des contaminants étrangers doivent être fournis. Dans la plupart des cas, les paramètres de stabilité, tels que la puissance et la stérilité, sont évalués en utilisant des données en temps réel dans des conditions de stockage idéales Protocoles de stabilité qui spécifient quels tests doivent être effectués à des intervalles prédéterminés doivent être initiés au début du développement du produit et partagés avec la FDA Des études de stabilité sont nécessaires pour chaque présentation du produit final, par exemple flacons individuels et multidoses et seringues préremplies

Évaluation clinique

Vue d’ensemble L’accent sera mis ici sur la phase et les études cliniques des vaccins combinés. En supposant que le nouveau vaccin semble sûr et efficace, les résultats de ces études peuvent être soumis dans une demande de licence de produits biologiques pour appuyer l’approbation du marketing aux États-Unis. États Nous renvoyons le lecteur à la section «Études adéquates et bien contrôlées» du Code of Federal Regulations pour une discussion sur le choix des groupes de contrôle et la conception de l’étude. Études cliniques pour évaluer l’innocuité, l’immunogénicité et la l’efficacité finale des vaccins combinés doit être randomisée et bien contrôlée, dans la plupart des cas [,, -] En revanche, les comparaisons avec les données historiques, par opposition à un groupe de contrôle randomisé, ont des limites bien connues [,,] vaccins, l’interprétation des résultats peut être entravée par des facteurs tels que les différences entre les populations, les délais d’immunisation, les vaccins administrés simultanément, l’utilisation prophylactique des antipyrétiques De même, il existe des exemples clairs où le taux de bruit de fond d’un événement indésirable n’est pas uniforme au cours de la première année de la vie – par exemple, le nourrisson soudain. syndrome de la mort Dans cet exemple, les comparaisons avec des cohortes historiques sans ajustements du mois d’âge seraient évidemment trompeuses en raison de ce seul facteur. Des formulaires de rapport bien conçus pour évaluer la sécurité, l’efficacité, etc. et des interviews scénarisées pour tout suivi téléphonique spécifique au protocole sont critiques. pour l’obtention de données significatives Ces formulaires types et documents doivent être soumis à l’IND en même temps que le protocole. Les résultats des essais cliniques servent de base aux sections cliniques de la notice. Bien que le travail le plus intensif ait lieu plusieurs mois avant approbation, les plans de développement clinique doivent prévoir les allégations et les informations à inclure dans l’étiquette. Par exemple, la sécurité et les données d’immunogénicité sur l’utilisation simultanée d’un nouveau vaccin avec d’autres vaccins homologués administrés de manière routinière constituent un élément important de la notice. Le cas échéant, des plans visant à obtenir des données sur les doses de rappel et les groupes d’âge de rattrapage Les essais cliniques sur le vaccin Prelicensure excluent souvent les prématurés, les populations immunodéprimées et d’autres populations particulières. Si l’utilisation d’un vaccin dans ces populations est susceptible de susciter l’intérêt après l’utilisation, les promoteurs sont invités à planifier des essais sur la sécurité et l’immunogénicité. et l’efficacité du point final clinique, le cas échéant dans ces populations au cours du développement clinique

sécurité

Les données d’études d’échantillons de plusieurs centaines de participants, au maximum, par groupe peuvent fournir une base suffisante pour soutenir l’efficacité [,,] Cependant, avec ce type de plan de développement, la vaste base de données cliniques de sécurité obtenue à partir d’une phase bien contrôlée. Par conséquent, un essai supplémentaire de pré-élucidation devrait être mené pour obtenir une base de données de sécurité adéquate pour soutenir la sécurité d’un nouveau vaccin combiné Les essais cliniques et de phase pour évaluer la sécurité devraient être randomisés et bien contrôlés. les personnes du groupe témoin reçoivent les composants distincts administrés simultanément ou les combinaisons actuellement autorisées de composants contenus dans le nouveau vaccin combiné, selon le cas [,,] Par exemple, dans l’évaluation d’un nouveau vaccin combiné DCaT et hépatite B Hep B, le groupe témoin peut recevoir des injections distinctes de vaccins DCaP et Hep B actuellement homologués. Il existe également des situations où l’innocuité d’un nouveau vaccin combiné peut être comparée à la combinaison homologuée par un autre fabricant des mêmes immunogènes, en particulier pour les études de sécurité de phase. Les événements sont un élément important des études prélicecturales Ainsi, un système de surveillance satisfaisant et bien documenté doit être en place pour détecter et enregistrer les événements d’intérêt tout au long de l’étude. Les événements indésirables sollicités doivent être classés selon leur sévérité. Idéalement, les définitions que le promoteur utilise à travers les études pour ce produit Il est à noter que les formulaires de déclaration de tous les événements indésirables graves seront soumis dans le cadre d’une future demande d’homologation.Les essais cliniques peuvent fournir des données bien contrôlées sur les réactions courantes au site d’injection. ainsi que des données d’immunogénicité pour le vaccin combiné Dans certains cas, les données de phase peuvent également fournir des informations concernant des événements indésirables spécifiques qui devraient être évalués plus soigneusement dans un essai de plus grande phase varices. Pour augmenter l’exposition totale de la population pré-élucidée, un essai de sécurité de phase plus grande Évaluer les événements indésirables moins fréquents Pour les essais plus importants, c’est-à-dire ceux qui recrutent des milliers de vaccinés, un schéma simplifié peut être acceptable lorsque seul un sous-groupe de sujets de chaque groupe est évalué en détail pour les événements plus courants. par exemple, ou:, avec plus de personnes dans le nouveau groupe de vaccin combiné pourrait être considéré [,,] Parfois, les promoteurs ont essayé de répondre au besoin de données de sécurité dans des milliers de personnes en utilisant plusieurs petites études de sécurité. d’une étude de sécurité multicentrique en phase unique utilisant un seul protocole clinique avec des méthodes de surveillance cohérentes et bien définies, la gravité des événements indésirables les définitions, et le groupe témoin approprié sont plus facilement examinés, interprétés et décrits dans l’étiquette que les données de plusieurs études de sécurité plus petites sans uniformité documentée [,,] Habituellement, l’objectif des études de sécurité comparatives est de démontrer la similarité du profil de sécurité entre le vaccin combiné et les composants administrés séparément Il a été suggéré que ces essais de non-infériorité d’équivalence soient conçus et analysés pour rejeter une hypothèse d’une différence spécifiée, plutôt que l’hypothèse nulle traditionnelle de non différence La sélection d’événements moins communs mais importants pour l’évaluation dans un plus grand essai comparatif de sécurité peut être basé sur un examen des événements observés dans les études disponibles du nouveau vaccin combiné, de ses composants séparés, et des produits homologués similaires, le cas échéant. être fourni pour les taux d’événements indésirables; ceci s’applique aussi bien à l’intérieur des groupes comparateurs qu’entre les groupes comparateurs. En outre, les intervalles de confiance sur la différence entre le nouveau vaccin combiné et les composants séparés doivent accompagner les tests d’hypothèse formels – et peuvent en fait composer l’analyse primaire. À cet égard, la «règle de» peut être utilisée pour fournir un% d’intervalle de confiance, / n pour le taux d’événements réels La constatation qu’un vaccin combiné a un taux élevé Le taux d’événements locaux ou systémiques communs que les composants séparés n’exclut pas en soi la possibilité d’homologation. De tels résultats devraient être pris en compte dans l’évaluation des risques et des bénéfices d’un produit. Même avec la taille des essais en phase, des études post- nécessaire pour évaluer le potentiel d’événements rares mais graves Idéalement, le consensus entre la FDA et les sponsors en ce qui concerne les études post-licence devrait être atteint avant approbation de l’application cense

Immunogénicité

L’efficacité des nouveaux vaccins est généralement évaluée dans des essais cliniques cliniques démontrant la prévention d’une maladie infectieuse. Toutefois, pour les nouveaux vaccins combinés dont les composants sont des produits homologués antérieurement ou dont l’efficacité a déjà été démontrée dans les essais cliniques, les Comme dans le cas d’essais cliniques clés d’efficacité, plus qu’une étude pivot d’immunogénicité peut être nécessaire si les résultats ne sont pas convaincants Les réponses immunitaires induites par les nouveaux vaccins combinés sont habituellement évaluées dans des études randomisées et bien contrôlées. Plus précisément, les réponses immunitaires aux antigènes respectifs dans des cohortes randomisées ou plus sont comparées. Comme indiqué dans l’exemple précédent DCaP et Hep B, un vaccin témoin peut lui-même être un vaccin combiné sous licence existant sont évalués dans un type d’essai d’équivalence comme un essai de non-infériorité La proportion de répondeurs et / ou de concentrations géométriques moyennes GMCs d’anticorps peut être analysée dans ces essais Horne et al discutent les aspects statistiques des essais de non-infériorité dans ce numéro La justification de l’utilisation des critères sérologiques est la plus évidente. La corrélation précédemment admise entre ces paramètres sérologiques et l’efficacité clinique existe déjà Même sans corrélation claire de la protection, des comparaisons de réponses immunitaires préspécifiées peuvent également être utilisées pour évaluer de nouveaux vaccins combinés Cependant, sans un corrélat immunitaire identifié, ou dans les cas où le corrélat n’est pas bien défini quantitativement, une réponse immunitaire diminuée pour le nouveau vaccin combiné pourrait être difficile à interpréter et pourrait poser des problèmes pour les décisions réglementaires. Dans de telles situations, il peut être impossible de conclure que le nouveau et le les produits sont cliniquement comparables dans la prise de décision réglementaireLes points de terminaison sont souvent importants dans le développement clinique d’un type spécifique de vaccin combiné: produits multivalents pour un agent étiologique unique contenant plus qu’un antigène – par exemple, un vaccin antiméningococcique valent Pour ces produits multivalents, l’efficacité clinique pour chaque sérotype distinct dans les essais cliniques peut ne pas être faisable en raison de problèmes, tels qu’une faible incidence de la maladie causée par certains sérotypes Ainsi, pour un agent étiologique unique pour lequel un corrélat immunologique de protection a été déterminé pour un ou plusieurs sérotypes ou sérogroupes, les critères sérologiques peuvent servir à autres sérotypes dans la formulation

Efficacité

Nous renvoyons le lecteur aux documents réglementaires et aux examens des essais cliniques d’efficacité du vaccin prélicensurel qui portent sur des sujets d’efficacité, tels que la conception, la randomisation, l’insu, les critères, les analyses statistiques. , et, formes de consentement [,,, -] Corrélation immunologique de la protection Le test clinique d’efficacité permet d’identifier un corrélat immunitaire de protection L’identification d’un corrélat quantitatif de protection facilite l’interprétation des résultats d’études comparatives futures avec Les exemples suivants comprennent des essais visant à évaluer ce qui suit: nouveaux vaccins combinés multidoses, nouveaux antigènes sérologiques ajoutés à un vaccin multivalent existant, nouveaux calendriers de vaccination, réponses immunitaires chez les vaccins administrés simultanément, nouvelles formulations et changements dans la fabrication. les derniers exemples seront de déterminer si des données cliniques à l’appui sont nécessaires

Administration simultanée

Dans ce cas, les réponses immunitaires au nouveau vaccin combiné, ainsi que les vaccins homologués administrés simultanément, doivent être évalués. De telles évaluations de la réponse immunitaire doivent être réalisées dans des conditions normales. le contexte d’une étude comparative pivotale bien contrôlée avec un plan d’analyse statistique prospectif Les facteurs qui pourraient fausser l’interprétation des données devraient être abordés dans la conception de l’étude Par exemple, l’utilisation d’un seul type de vaccin homologué administré simultanément par indication Dans l’idéal, de telles données d’immunogénicité devraient être disponibles avant de procéder à une grande étude d’innocuité ou d’efficacité. Également, l’utilisation de vaccins homologués appropriés administrés simultanément pendant les essais de nouveaux vaccins, surtout en phase et études. , fournit des informations pertinentes dans formation en matière de sécurité, et parfois d’efficacité, à des fins d’étiquetage

Conclusion

Les promoteurs doivent concevoir un programme de développement détaillé qui permettra d’obtenir les données de fabrication, de produit et cliniques appropriées dans une séquence optimale pour appuyer l’homologation d’un nouveau vaccin combiné. Cette pratique peut aider à minimiser le temps total de développement. des essais cliniques et des activités nécessaires pour compléter le développement de vaccins – par exemple, la validation de tests critiques et l’intensification de la fabrication. La FDA offre des conseils réglementaires spécifiques par le biais de réunions en publiant des résumés formels des réunions et d’autres communications avec le personnel de la FDA. documents pertinents pour la fabrication, la qualité du produit et les essais cliniques des vaccins Les promoteurs sont encouragés à utiliser ces ressources à des moments opportuns durant le développement du vaccin.

Remerciements

Nous remercions les Drs A Dale Horne, Mary Foulkes et Donna K Chandler, pour leur critique de l’article dans le manuscript