Efficacité et innocuité de la colistine à haute dose: étude de cohorte prospective

ContexteOptimiser le dosage de la colistine devrait se traduire par de meilleurs résultats pour les patientsMéthodesNous avons utilisé des données d’études de cohortes prospectives réalisées entre et et entre et Au cours de cette dernière période, une nouvelle dose de a été introduite dans les hôpitaux participants Nous avons inclus des patients hospitalisés adultes atteints d’infections invasives causées par des bactéries Gram négatif résistantes aux carbapénèmes traités avec la colistine. Notre principale variable d’exposition était la dose de colistine, dichotomisée à haute dose par rapport à d’autres schémas. Résultats de la recherche de la colistine à haute dose et des analyses de cohortes ajustées multivariées et de cohorte appariées pour la mortalitéRésultatsDeux patients consécutifs remplissant les critères d’inclusion, ont été traités avec de la colistine à haute dose et des schémas à dose plus faible. était la gamme interquartile MIU [IQR], – vs MIU IQR, – avec d’autres régimes Il y avait% de décès avec la colistine à forte dose contre% avec la colistine à faible dose P = Le rapport de cotes corrigé de la propension OU pour la mortalité était% intervalle de confiance [IC], – pour Des résultats similaires ont été obtenus lors de l’utilisation de la période d’étude comme variable d’exposition, dans le sous-groupe de patients bactériémiques n = et dans la cohorte OR de cohortes, [% CI, -] blessure RIFLE néphrotoxicité ou supérieure; OU, [% CI, -]; n = et les crises étaient significativement plus fréquentes avec les fortes doses de colistine. Dans une grande cohorte, nous n’avons trouvé aucune association entre un dosage élevé de colistine et la mortalité toutes causes confondues. Un dosage élevé était associé à une plus grande néphrotoxicité

polymyxine, bactéries gram-négatives multirésistantes, Klebsiella, Acinetobacter, infection nosocomialeVoir le commentaire éditorial de Pogue, Ortwine, et Kaye sur les pages -Colistin polymyxine E a resurgi au cours de la dernière décennie pour le traitement des bactéries Gram négatif résistantes aux carbapénèmes CRGNB En raison de leur introduction précoce dans les s et les s, les polymyxines n’ont pas subi les mêmes tests que ceux prescrits aujourd’hui, à partir des pharmacocinétiques pharmacocinétiques et des essais pharmacodynamiques PD et passant par des études cliniques de phase. PD et toxicodynamique, qui sont nécessaires pour établir un calendrier de traitement efficace et sûr, en particulier chez les patients gravement malades.Les récentes études pharmacocinétiques ont montré la dose de colistine nécessaire pour atteindre un niveau de médicament supérieur au point de rupture de la colistine mg / L et soutenu un régime de millions d’unités internationales. MIU deux fois par jour Cette dose est plus élevée que celle traditionnellement utilisée en Europe. MIU a également été suggéré d’atteindre des niveaux thérapeutiques dans & lt; Les études utilisant les schémas posologiques à faible dose de colistine autour de MUU / jour ont montré des résultats inférieurs pour la colistine par rapport aux β-lactamines Si des régimes posologiques plus élevés aboutissent à de meilleurs résultats est inconnu étude de cohorte pour examiner l’association entre la posologie de la colistine et les résultats cliniques chez les patients atteints d’infections invasives causées par le CRGNB

Méthodes

fections, y compris l’infection sanguine de n’importe quelle source; pneumonie extra-hospitalière et pneumonie sous ventilation assistée; infection urinaire; Infections profondes de la peau, des tissus mous, des articulations et des os Les patients ont été inclus dans l’étude une seule fois pour le premier épisode infectieux Nous avons exclu les patients inclus dans un essai contrôlé randomisé. Les patients ayant des isolats concomitants sensibles au carbapénème ont été inclus seulement s’ils ont été traités de manière appropriée pour l’isolat concomitant. Notre variable d’exposition était la dose de colistine, principalement dichotomisée à forte dose par rapport à d’autres, schémas posologiques inférieurs Une dose élevée a été définie lorsqu’une dose d’entretien de MIU a été suivie d’une dose d’entretien élevée. Pour classer la dose d’entretien, nous avons calculé le rapport entre la dose d’entretien réelle administrée au patient et la dose cible ajustée rénale du patient. recommandé par Garonzik et al. Un rapport de>% a été considéré par protocole comme une dose d’entretien élevée. Les doses de colistine changées pendant le traitement, nous avons basé la classification de la dose d’entretien du patient selon le traitement administré dans les premiers jours de traitement. De plus, nous avons comparé la dose cible élevée à la dose d’entretien inférieure quelle que soit la dose de charge. a évalué l’impact de la dose de charge chez les patients recevant une dose élevée d’entretien. Le principal critère était la mortalité toutes causes confondues. Les critères secondaires comprenaient la durée de la fièvre, définie comme le nombre de jours consécutifs de température inférieure à ° C; durée d’hospitalisation depuis le début du traitement par la colistine jusqu’à la sortie de l’hôpital pour les patients sortis vivants de jour; et le développement de la résistance, défini comme l’isolement d’une nouvelle bactérie résistante à la colistine MIC & gt; mg / L Les effets indésirables comprennent la néphrotoxicité, la diarrhée, l’infection à Clostridium difficile, la neuropathie définie comme une faiblesse musculaire cliniquement diagnostiquée ou des crises inexpliquées par une autre cause. La néphrotoxicité a été définie comme la catégorie de risque de blessure, d’échec; perte, maladie rénale terminale RIFLE ou plus, avec lésion définie comme un taux de créatinine sérique augmenté ≥ fois ou une clairance de la créatinine diminuée ≥ de la valeur initiale le jour pour les patients survivants ou jusqu’à la mort pour les mourants avant le jour. l’échec et ceux sur l’hémodialyse au début ont été exclus de l’analyse de la néphrotoxicité. Nous avons recueilli des facteurs supplémentaires potentiellement associés à la mortalité journalière, y compris la période d’étude; hôpital; la démographie des patients; les conditions de base, y compris l’indice de comorbidité de Charlson révisé ; présentation du sepsis, y compris le score SOFA de l’évaluation séquentielle des défaillances d’organes ; tests de laboratoire incluant la fonction rénale, la numération globulaire et le taux d’albumine; dispositifs présents au début de l’infection; pertinence du traitement antibiotique empirique; et tous les antibiotiques utilisés depuis le début du traitement jusqu’au jour. Un traitement antibiotique empirique approprié a été défini comme couvrant les antibiotiques administrés jusqu’à des heures après la date de culture. La thérapie combinée était définie comme un antibiotique en plus de la colistine pendant au moins début du traitement à la colistine Toutes les données ont été collectées manuellement à partir des dossiers des patients, sur papier dans la première période et électroniques dans la seconde. Les variables dichotomiques ou catégorielles ont été comparées à l’aide du test or ou du test exact de Fisher. utilisant le test t pour les variables normalement distribuées et le test U de Mann-Whitney pour les variables asymétriques Variables trouvées significatives sur l’analyse univariée P & lt; ont été examinées pour des corrélations statistiques et cliniques, et des variables non corrélées ont été introduites dans une analyse de régression logistique multivariée, dans laquelle la variable dépendante était la mortalité journalière. Des imputations multiples ont été utilisées pour un maximum de patients pour permettre leur inclusion dans le modèle de régression Nous avons forcé l’exposition variable régime de colistine dans l’équation finale. La qualité de l’ajustement et la capacité prédictive du modèle ont été examinées en utilisant le test de Hosmer-Lemeshow et la courbe caractéristique du récepteur ROC, respectivement. Nous avons calculé un score de propension pour le régime Nous l’avons utilisé une fois comme covariable dans l’analyse multivariée et une fois pour créer une cohorte appariée. Nous avons effectué: haute dose: autre appariement gourmand du score de propension le plus proche sans remplacement, avec une épaisseur de la taille de l’échantillon a été calculée pour permettre l’examen des covariables au moins en t L’analyse multivariée autre que la variable d’exposition et le score de propension, et au moins% des patients recevant des analyses de colistine à haute dose ont été réalisées à l’aide du logiciel SPSS, version

RÉSULTATS

Dans l’ensemble, des patients consécutifs avec un premier épisode infectieux remplissaient les critères d’inclusion. Cent quarante-quatre patients tous traités pendant la deuxième période ont reçu de la colistine à haute dose et des schémas de colistine à faible dose pendant la première et la deuxième période. La dose de colistine dans le groupe recevant la dose élevée était de MIU / jour intervalle interquartile [IQR], – vs MIU / jour IQR, – avec d’autres régimes Les patients traités avec la colistine à forte dose étaient plus jeunes et présentaient moins d’insuffisance rénale chronique ou aiguë. Bilan de Charlson et SOFA Acinetobacter baumannii était l’agent pathogène le plus fréquent dans les deux groupes Les pneumonies à A baumannii étaient dominantes avec la colistine à forte dose, alors que les infections à Klebsiella pneumoniae et les bactériémies étaient significativement plus fréquentes dans le groupe à faible dose. Au cours de la deuxième période d’étude, les variables pertinentes du tableau complémentaire ont été utilisées pour construire le score de propension ose colistin Tableau Le modèle était hautement prédictif, avec une aire sous la courbe ROC du% d’intervalle de confiance [IC], – Score de propension à la table pour la colistine à haute dose N = Facteurs prédisant un haut dosage ORa% CI P Valeur Age – Klebsiella pneumoniae – & lt ; Type d’infection clinique Bactériémie Référence Pneumonie – Autres – Diagnostic d’admission infectieuse – Insuffisance cardiaque congestive – AVC avec hémiplégie – Greffe d’organe solide – Ventilation invasive au moment de l’infection – Score SOFA au début de la septicémie – Soutien hémodynamique au début de l’infection – Ligne artérielle – Niveau de créatinine au début du traitement – Nombre de PLT au début du traitement – Test de Hosmer-Lemeshow Zone sous la courbe ROC – Facteurs Prévoyant un dosage élevé ORa% CI P Valeur Age – Klebsiella pneumoniae – & lt; Type d’infection clinique Bactériémie Référence Pneumonie – Autres – Diagnostic d’admission infectieuse – Insuffisance cardiaque congestive – AVC avec hémiplégie – Greffe d’organe solide – Ventilation invasive au moment de l’infection – Score SOFA au début de la septicémie – Soutien hémodynamique au début de l’infection – Ligne artérielle – Niveau de créatinine au début du traitement – Nombre de PLT au début du traitement – Test de Hosmer-Lemeshow Zone sous la courbe ROC – Abréviations: IC, intervalle de confiance; CVA, accident vasculaire cérébral; OU, odds ratio; PLT, plaquettes; ROC, caractéristique de fonctionnement du récepteur; SOFA, évaluation séquentielle d’échec d’organea OR & gt; prédit une dose élevée

Facteurs de risque pour la mortalité

Département d’hospitalisation Medical Surgical ICU Catégorie de diagnostic d’admission Infection Autre, médical Autre, chirurgical Comorbidités Échelle de Charlson Insuffisance cardiaque congestive & lt; AVC avec hémiplégie Démence MPOC Maladie évolutive Aucune Métastase solide Autre solide ou hématologique Diabète sucré avec atteinte des organes cibles Maladie rénale Score de Charlson, IQR médian – – & lt; Immunosuppression Transplantation d’un organe Présentation de l’infection Acquisition d’infection en USI / Jours d’admission à l’infection, médiane IQR – – Ventilation mécanique invasive Ventilation mécanique non invasive Support hémodynamique Dialyse d’apparition récente Appareils avant l’infection Tube endotrachéal Tube nasogastrique Cathéter urinaire Ligne artérielle Ligne centrale Ventriculostomie / CD / ICP Chirurgie d avant l’infection Score SOFA au début de la sepsie Respiration / / Cardiovasculaire / & lt; Renal / & lt; Coagulation / / Neurologique / hépatique / / score SOFA, médiane IQR – n = – n = & lt; Tests de laboratoire au début du traitement Sodium, mEq / L, moyenne ± écart-type ± n = ± n = créatinine, mg / dL, médiane IQR – – & lt; Urée, mg / dL, médiane IQR – – n = & lt; Bilirubine, mg / dL, médiane IQR – n = – n = albumine, g / dL, moyenne ± ET ± n = ± n = & lt; AST, U / L, IQR médian – n = – n = ALT, U / L, IQR médian – n = – n = Hémoglobine, g / dL, moyenne ± écart-type ± n = ± n = WBC, K / μL, médiane IQR – n = – n = PLT, K / μL, médiane IQR – n = – n = & lt; Caractéristiques et traitement de l’infection Type d’infection & lt; Infection sanguine Pneumonie Infection des voies urinaires Autre Pathogène causant l’infection Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa Klebsiella pneumoniae Autre Infection polymicrobienne Traitement antibiotique empirique approprié Combinaison d’imipénème ou de méropénem Combinaison d’ampicilline-sulbactame Combinaison de tigécyclines Combinaison d’aminoglycosides Colistin MIC, mg / L MIC-MICb – n = – n = Colistine à haute dose Les données sont présentées sous la forme Non% sauf indication contraire. Abréviations: ALT, alanine aminotransférase; AST, aspartate aminotransférase; CD, drainage continu du liquide céphalo-rachidien lombaire; MPOC, maladie pulmonaire obstructive chronique; CVA, accident vasculaire cérébral; ICP, surveillance de la pression intracrânienne; Unité de soins intensifs, unité de soins intensifs; IQR, intervalle interquartile; MIC, concentration inhibitrice minimale; PLT, plaquette; SD, écart-type; SOFA, évaluation séquentielle des défaillances d’organes; WBC, globules blancs Tous les patients ont été évalués à moins d’indication contraireb Enregistré uniquement à partir des valeurs enregistrées comme ≤ comptées comme pour le calculOn a analysé l’analyse multivariée ajustée au score de propension, le dosage de la colistine n’était pas significativement associé au taux de mortalité [OR], [% CI, -] Indépendamment du score de propension de l’analyse n’a pas changé les résultats. % CI, – en cas de décès avec une dose élevée d’entretien Tableau Facteurs de risque pour -Mortalité toutes causes confondues: analyse multivariée N = Facteurs de risque de mortalité ORa% CI P Valeur Colistine à haute dose – Âge, par an – & lt; Sexe féminin – Département médical – Admission due à une infection – SOFA au début de la sepsie, par unité – & lt; Score de Charlson, par unité – & lt; Créatinine, par mg / dL – Albumine, par mg / dL – & lt; Bactériémie – plaquettes, per / mL – score de propensionb – test de Hosmer-Lemeshow Zone sous la courbe ROC – Facteurs de risque de mortalité ORa% CI P Valeur Colistine à haute dose – Âge, par an – & lt; Sexe féminin – Département médical – Admission due à une infection – SOFA au début de la sepsie, par unité – & lt; Score de Charlson, par unité – & lt; Créatinine, par mg / dL – Albumine, par mg / dL – & lt; Bactériémie – plaquettes, per / mL – score de propensionb – test de Hosmer-Lemeshow Zone sous la courbe ROC – Abréviations: IC, intervalle de confiance; OU, odds ratio; ROC, caractéristique de fonctionnement du récepteur; SOFA, évaluation séquentielle d’échec d’organea OR & gt; Prévoit un risque plus élevé de mortalité b L’exclusion du score de propension du modèle n’a pas modifié significativement les résultats et a entraîné un OR ajusté pour la mortalité avec la colistine à haute dose de% IC. – Il n’y avait pas de différence de mortalité entre les périodes d’étude. dans la première période à faible dose vs de% dans la deuxième période P = Le OR ajusté pour la mortalité dans la nouvelle période d’étude incluant le score de propension était% IC, -Parmi les patients avec bactériémie, des patients recevant la colistine à haute dose sont décédés, vs de% étant donné les autres schémas OR non ajustés, [% CI, -] En raison de données éparses, une analyse multivariée n’a pas été effectuée

Analyse de propension-appariée pour la mortalité

La cohorte appariée pour la propension incluait les patients traités avec la colistine à haute dose et avec d’autres schémas thérapeutiques. Aucune différence significative entre les groupes n’a été observée pour les facteurs présentés dans le tableau. , [% CI, -] Sans tenir compte de la dose de charge, la mortalité était de% pour la dose d’entretien élevée par rapport à% pour la dose d’entretien inférieure OU, [% CI, -] Parmi les patients ayant reçu dosage de maintenance, mortalité était de% / avec une dose de charge vs% / sans OR, [% IC, -] Dans la cohorte de patients bactériémiques appariés en fonction de la propension, aucune association significative entre le régime colistin et la mortalité n’a été trouvée. groupe de la colistine à haute dose est mort vs / [%] dans le groupe à faible dose; OU, [% CI, -]

Résultats secondaires

Le temps de défervescence et de sortie de l’hôpital chez les survivants n’était pas significativement différent, mais la tendance n’était pas en faveur des doses élevées de surinfection et d’acquisition. Les bactéries gram-négatives résistantes à la colistine étaient moins fréquentes chez les patients recevant la dose élevée d’un score RIFLE ou plus significativement plus fréquentes avec le régime d’entretien à forte dose, sans différence entre ceux recevant ou non une dose d’attaque non ajustée. [% CI, -]; n = Des taux de néphrotoxicité plus élevés ont été observés avec la colistine à haute dose principalement pour l’augmentation des temps de lésion de la créatinine dans la créatinine; % avec une forte dose vs% avec une faible dose et des temps d’échec de la créatinine ou une augmentation aiguë d’au moins – mg / dL; % vs% Le taux de néphrotoxicité RIFLE & gt; a commencé à augmenter à ratios & gt; de la dose cible Les saisies, documentées dans les dossiers médicaux de% des patients recevant de la colistine à forte dose, étaient significativement plus fréquentes qu’avec la colistine à faible dose / [%] P = Autres événements indésirables non significativement différents Tableau Résultats secondaires Résultat Résultat Dose Colistin n = Doses Inférieures n = P Mortalité par jour-mortalité par jour Délai de défervescence, d, médiane IQRa – n = – n = Durée d’hospitalisation jusqu’au jour pour les patients sortis vivants, d, médiane IQR – n = – n = Superinfection Acquisition de la nouvelle CRE / Acinetobacter / Pseudomonas spp Néphrotoxicité RIFLE & gt; au jour b / / néphrotoxicité indépendamment de la dose de chargement RIFLE & gt; au jour b / / DACD / Diarrhée / Crises épileptiques / Neuropathie / Résultats Colistine à haute dose n = Régimes à dose faible n = P Mortalité par jour-mortalité par jour Délai de défervescence, d, médiane IQRa – n = – n = durée d’hospitalisation jusqu’à jour pour les patients sortis vivants, d, médiane IQR – n = – n = Superinfection Acquisition de nouveau CRE / Acinetobacter / Pseudomonas spp Néphrotoxicité RIFLE & gt; au jour b / / néphrotoxicité indépendamment de la dose de chargement RIFLE & gt; au jour b / / DACD / Diarrhée / Crises d’épilepsie / Neuropathie / Les données sont présentées en% à moins d’indication contraire. Abréviations: DCD, diarrhée associée à Clostridium difficile; CRE, entérobactéries résistantes aux carbapénèmes; IQR, intervalle interquartile; FUSIL, risque, blessure, échec; perte, stade terminal de la maladie rénale Défini comme temps pour atteindre une température de & lt; ° C sans récurrence pour daysb Évalué pour les patients ne nécessitant pas d’hémodialyse au début du traitement avec évaluation de la fonction rénale disponible le jour Les patients décédant avant le jour sans insuffisance rénale étaient également exclu, alors que ceux développant la néphrotoxicité avant la mort ont été inclus

DISCUSSION

variable variable, elle n’a pas été ajustée à la fonction rénale pour tenir compte du faible dosage administré aux patients insuffisants rénaux. Nous avons calculé une dose corrigée par patient basée sur la fonction rénale. La plupart des patients de l’étude de Falagas et al. Dans notre étude, seulement% des patients recevaient une polythérapie à base de colistine-carbapénème, généralement pour une éventuelle infection polymicrobienne. Aucune des études les plus récentes n’effectuait des analyses ajustées de la mortalité. aucune différence entre les schémas à faible et à forte dose le jour Dans les autres études, il n’y avait pas de différence de mortalité Il y a des limites à notre analyse, principalement la conception observationnelle. au cours de la période d’étude, les patients ont été traités avec une dose élevée seulement au cours de la dernière période d’étude après un changement de politique dans les hôpitaux participants. Dans une certaine mesure, la sélection des patients basée sur la variable d’exposition introduit un autre biais de comparaison entre les périodes. L’épidémiologie des bactéries résistantes au carbapénème a changé en Israël avec le contrôle de l’épidémie d’enterobacteriaceae résistante au carbapanem , telle que K Les infections à pneumoniae étaient significativement moins fréquentes pendant la période d’étude à forte dose, tandis que les infections à A baumannii étaient les plus fréquentes dans les deux périodes. Dans ces deux périodes et avec la mortalité, ce biais aurait dû conduire à un avantage superflu à un dosage plus élevé, ce que nous n’avons pas observé. Un hôpital a été ajouté seulement dans la deuxième période d’étude. entre les hôpitaux; La comparaison des taux de surinfection et de l’acquisition de la résistance à la colistine pourrait être affectée par la modification des pratiques de contrôle des infections. Nous n’avons pas pu affecter les patients à la perte des critères RIFLE et à l’insuffisance rénale terminale , car la plupart des patients n’ont pas survécu à la durée du suivi nécessaire pour remplir ces données sur les saisies et la neuropathie reposait sur la documentation de ces événements dans les dossiers médicaux; Alors que la neuropathie était probablement sous-diagnostiquée chez ces patients gravement malades, nous supposons que les crises n’étaient pas oubliées et étaient bien documentées dans les deux périodes d’étude. Notre analyse tente de corréler les concentrations bactéricides de colistine avec l’efficacité clinique. Les analyses préliminaires montrent des concentrations élevées en général & gt; – mg / L et une variabilité extrême entre les patients, en dépit de la normalisation Les CMI de Colistin, disponibles seulement dans la deuxième période d’étude, étaient généralement faibles. Nous supposons qu’ils n’étaient pas plus élevés et auraient pu être plus bas dans la première période d’étude, qui a coïncidé avec un Épidémie de CRE en Israël et le début de l’utilisation de colistin après des décennies de non systémique utilisation Les CMI bas colistin et les données sur les niveaux de colistine dans les hôpitaux participants pourraient expliquer le manque de bénéfice de dosage élevé observé dans notre étudeCompiler les connaissances à ce jour conduit à la confusion concernant les implications pour la pratique clinique. à la dose de colistine nécessaire pour atteindre des concentrations thérapeutiques de colistine , et en réalité, nous ne sommes pas sûrs des niveaux requis pour une efficacité maximale. Des études antérieures montrent qu’un dosage plus élevé pourrait avoir un certain bénéfice dans les premiers résultats cliniques microbiologiques et non liés à la mortalité. le jour Cependant, dans notre étude et les études précédentes, globalement pour le patient cela ne semble pas important car les taux de mortalité mensuels ne sont pas différents avec des doses élevées ou faibles de néphrotoxicité, mais pas l’insuffisance rénale terminale et les saisies sont plus fréquentes avec la colistine à haute dose [,,] Alors que les études pharmacocinétiques pourraient atteindre un consensus sur le régime posologique requis dans différents pati Il est clair que des études cliniques seront nécessaires pour évaluer les résultats pertinents pour le patient. Un ECR comparant la colistine à faible dose à la forte dose nécessitera une taille d’échantillon énorme pour montrer une différence ou une non-infériorité. En résumé, dans une vaste étude de cohorte, nous n’avons trouvé aucune association entre la dose de colistine adaptée à la pharmacocinétique ciblant les taux de colistine thérapeutique et les doses plus faibles et la mortalité toutes causes confondues. L’insuffisance rénale et les convulsions étaient significativement plus fréquentes avec la colistine à forte dose.

Données supplémentaires

Les documents supplémentaires sont disponibles à l’adresse http: // cidoxfordjournalsorg Composé de données fournies par l’auteur au profit du lecteur, les documents publiés ne sont pas copiés et relèvent de la seule responsabilité de l’auteur. Les questions ou commentaires doivent donc être adressés à l’auteur.

Remarques

Soutien financier Ce travail a été soutenu en partie par le projet FP AIDA de la Commission européenne, Préserver les anciens antibiotiques pour l’avenir, Health-F– et le ministère israélien de la science, de la technologie et de l’espace, numéro d’accord de subvention – Conflits d’intérêts potentiels. Aucun conflit d’intérêt potentiel Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels de conflits d’intérêts que les éditeurs jugent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués