Effets de la formulation et de la stratégie de dosage sur les concentrations d’amprénavir dans le plasma séminal des hommes infectés par le virus de l’immunodéficience humaine

Nous avons comparé les données pharmacocinétiques plasmatiques séminales pour le promédicament GW d’amprénavir expérimental avec celles pour l’amprénavir et l’association amprénavir-ritonavir. Tous les schémas posologiques ont révélé des concentrations plasmatiques et séminales détectables d’amprénavir dans le sang et dans le sang. concentration inhibitrice pour le type de virus de l’immunodéficience humaine de type sauvage

ebound Des études récentes ont évalué la pénétration des médicaments antirétroviraux dans le tractus génital masculin En général, les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, la zidovudine, la lamivudine et la stavudine, atteignent des concentrations sériques plasmatiques égales ou supérieures à celles du plasma sanguin. inhibiteurs de la transcriptase non nucléosidique L’éfavirenz et la névirapine atteignent généralement des concentrations sériques inférieures à la concentration plasmatique sanguine mais supérieures à la CI des virus de type sauvage. Les inhibiteurs de la protéase atteignent généralement les plus faibles concentrations dans le tractus génital masculin. à la concentration plasmatique varie pour chaque composé les ratios sperme: plasma sont les plus élevés pour l’indinavir, suivi par l’amprénavir, suivi par le ritonavir et le saquinavir, suivi par le nelfinavirAmprénavir Agenerase; Vertex Pharmaceuticals et GlaxoSmithKline sont des inhibiteurs de la protéase lipophile qui sont liés aux protéines plasmatiques. L’amprénavir atteint des concentrations plasmatiques séminales supérieures à celles d’autres inhibiteurs de la protéase tels que le ritonavir et le saquinavir. Une réponse virale efficace a été démontrée plasmatique des hommes traités par l’amprénavir en monothérapie L’APV était une étude clinique de phase II portant sur des sujets masculins infectés par le VIH et naïfs de traitement, conçue pour comparer les propriétés pharmacocinétiques de l’amprénavir expérimental GW Vertex Pharmaceuticals et GlaxoSmithKline à celles de l’amprénavir. La phase croisée a été suivie d’un traitement par amprenavir-ritonavir Agenerase et Norvir [Abbott Laboratories] et d’une étude pharmacocinétique complémentaire. Durant cette étude, nous avons évalué la concentration d’amprénavir dans le plasma séminal des hommes pendant chaque période de traitement. sujets humains expe Les directives du rectorat du Département américain de la Santé et des Services Humains et celles de l’Université de Caroline du Nord à Chapel Hill ont été suivies dans cette recherche clinique. Des échantillons de sang et de sperme ont été prélevés durant les phases de traitement: mg bid, alors qu’ils recevaient GW mg ou mg d’équivalents d’amprénavir bid, et pendant qu’ils recevaient amprenavir-ritonavir amprénavir, mg bid; ritonavir, mg bid Tous les sujets ont également reçu abacavir Ziagen; GlaxoSmithKline; mg bid et lamivudine Epivir; GlaxoSmithKline; mg bidDurant chaque phase de l’étude, qui a duré – jours, – échantillons de sperme concentrations mesurées sur des jours distincts h après la réception de la dose [Ch] et – des échantillons de sang ont été obtenus dans des conditions d’état d’équilibre. Les échantillons de sang et de sperme ont été centrifugés à gmin pour le sang et min pour le sperme, et le plasma résultant a été prélevé et congelé à-° C jusqu’à analyse. Les concentrations d’amprénavir ont été mesurées dans des échantillons de plasma et de plasma séminal par chromatographie en phase liquide. Les concentrations d’abacavir et de lamivudine n’ont pas été mesurées L’aire sous la courbe concentration-temps pendant l’intervalle de dosage h AUCh a été déterminée par des méthodes non compartimentales utilisant WinNonLin Pro V Les taux de VIH-ARN de Pharsight ont été mesurés dans le plasma sanguin et le plasma séminal en utilisant le test ultrasonore Amplicor HIV-Monitor Roche Diagnostics et Organon Teknika Nuclisens Organon Teknika ki ts, respectivement Les limites inférieures de détection pour les kits Amplicor et Nuclisens sont des copies / mL de copies de journal / mL et des copies / mL de copies de journal / mL, respectivement Les données sont exprimées en moyenne géométrique ± SDDeux hommes blancs âge du sujet, années; âge du sujet, les années ont été inscrits et complété cette sous-étude APV Sujet avait un niveau de base de plasma sanguin VIH-ARN niveau de copies de journal / ml Il a reçu un traitement pendant des semaines; à la semaine, son taux d’ARN du VIH dans le plasma sanguin était & lt; log copies / mL Le sujet présentait un taux plasmatique initial de VIH-ARN du sang de copies de journal / mL. Le sujet a reçu un traitement pendant des semaines; à la semaine, son taux d’ARN du VIH dans le plasma sanguin était de 1/5 copies / mL pour les deux sujets, les taux sériques d’ARN du VIH sérique au départ étaient & lt; log des copies / ml, et les niveaux sont restés à moins de cette limite de détection pour le cours de l’enquête.Le plasma sanguin AUCh et Ch et le plasma séminal Ch pour les deux hommes étaient similaires à ceux rapportés ailleurs tableau Pendant chaque phase de la étude, la variabilité intraindividuelle mesurée en pourcentage du coefficient de variation du plasma sanguin et des concentrations sériques de l’amprénavir dans le plasma séminal était de% -% et% -%, respectivement. La variabilité intraindividuelle des rapports des concentrations sériques plasmatiques et sanguines variait de% -% La formulation de GW n’a pas altéré l’exposition du tractus génital à l’amprénavir Amprénavir-ritonavir amprénavir, mg bid; ritonavir, mg bid augmentation des concentrations plasmatiques d’amprénavir dans le plasma sanguin – pli et plasma sanguin Ch – plissement du plasma séminal amprénavir augmenté – table pliée

Tableau View largeTélécharger slideParamètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre de l’amprénavir Apv dans le sang et le plasma séminal des hommes infectés par le VIH View largeTéléchargement slideParamètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre de l’amprénavir Apv dans le sang et le plasma séminal des hommes infectés par le VIHTous les schémas amprénavir concentrations plasmatiques et séminales sériques d’amprénavir La majorité de ces concentrations étaient supérieures aux IC corrigées par les protéines plasmatiques pour les virus de type sauvage signalées par différentes méthodes: isolats de VIH IIIB de type sauvage cultivés en% IC sérique humaine, ± μg / mL , et la correction mathématique de l’IC des isolats cliniques pour% IC de liaison aux protéines, ± μg / mL Les rapports corrigés protéine-moyenne de Ch à IC ont des plages de – dans le plasma sanguin et – dans le plasma séminal bien que le La liaison protéique de tout agent antirétroviral dans le tractus génital est actuellement inconnue. Comme l’a suggéré la cyclosporine , la vitamine E soluble présente dans un Les capsules de mprenavir ont été impliquées dans l’inhibition de l’amprénavir induite par la P-glycoprotéine en plus de l’augmentation de la solubilité de l’amprénavir. Puisque GW ne contient pas de vitamine E, cette formulation pourrait hypothétiquement réduire les concentrations d’amprénavir dans les voies génitales. Cependant, la formulation de GW a atteint des concentrations plasmatiques séminales similaires à celles atteintes par la formulation d’amprénavir, malgré des concentrations élevées de vitamine E dans le plasma sanguin des deux sujets pendant qu’ils recevaient un traitement par l’amprénavir. Ces résultats confirment des données in vitro récentes qui démontrent que la vitamine E seule n’est pas une sous-famille du cytochrome PA ni un inhibiteur de la glycoprotéine P Récemment, Van Praag et al ont décrit des patients recevant indinavir mg tid dans le cadre de leur traitement antirétroviral. dont les régimes ont été remplacés par indinavir-ritonavir indin avir, mg bid; ritonavir, mg bid L’ajout de ritonavir au régime de traitement a augmenté la concentration médiane minimale d’indinavir dans le plasma sanguin de ng / mL à ng / mL P = et les concentrations sériques médianes de ng / mL à ng / mL P = La médiane l’augmentation de la concentration plasmatique d’indinavir% CI, ne peut pas être expliquée par des concentrations sériques minimales d’indinavir seules, ce qui suggère que l’inhibition du ritonavir des transporteurs d’efflux cellulaires diminue l’efflux d’indinavir du tractus génital masculin pour les sujets décrits dans ce rapport, l’ajout de ritonavir au traitement n’a pas augmenté de façon disproportionnée la concentration sérique de l’amprénavir. Polli et al ont publié des résultats similaires sur le rôle du ritonavir dans la disposition de l’amprénavir dans le SNC. prétraités avec l’inhibiteur de la glycoprotéine P GF avait une augmentation des concentrations d’amprénavir dans le LCR, le ritonavir n’a pas modifier l’exposition du SNC à l’amprénavir Ces données suggèrent que les concentrations d’amprénavir dans les sites séquestrés, par exemple dans les voies génitales et le SNC, peuvent ne pas dépendre fortement des transporteurs d’efflux cellulaires inhibés par le ritonavir

Remerciements

Nous tenons à remercier les sujets, pour leur participation à cette enquête, et les infirmières du Centre de recherche clinique générale de l’Université de Caroline du Nord Hôpitaux, Chapel Hill, pour leur excellente aide