Détection précoce d’aspergillose invasive par le sérum galactomannane chez des patients hématologiques recevant une prophylaxie efficace de l’antimold

Un faible risque d’aspergillose invasive rend le dépistage du galactomannane sérique non fiable chez les patients asymptomatiques soumis à un test de prophylaxie efficace, toujours négatif ou faussement positif. Cependant, il reste utile pour le diagnostic de patients suspectés de développer une maladie fongique invasive.

Contexte Il existe un besoin pratique d’étudier la performance du dosage du galactomannane GM chez les patients hématologiques présentant un risque pré-potentiel d’aspergillose invasive à la suite d’une prophylaxie antimouleuse efficace Méthodes Nous présentons une étude annuelle avec des épisodes consécutifs à haut risque non sélectionnés, prospectivement pris en posaconazole prophylaxie primaire et un algorithme de diagnostic uniforme, y compris la quantification bihebdomadaire du GM pour la détection précoce de l’aspergillose invasiveRésultats Un total de tests sériques GM ont été effectués médiane, par épisode [intervalle, -]; la grande majorité étaient négatifs% de tests et% d’épisodes L’incidence de l’aspergillose invasive percée était de% /, tous avec des résultats de tests GM vrai-positifs Notre étude a identifié des épisodes évaluables génétiquement positifs faussement positifs%; Pourcentage de tous les épisodes évaluables, validant avec des données réelles la valeur prédictive faiblement positive du test dans ce contexte% In de ces épisodes%, les résultats faux positifs sont survenus dans des tests réalisés en tant que surveillance préventive uniquement Inversement, dans les cas évaluables positifs Les tests GM et une suspicion clinique de maladie fongique invasive, la performance des tests GM diagnostiques améliorées, avec une valeur prédictive positive de% Conclusions Le faible risque pré-test d’aspergillose invasive dans le contexte d’une prophylaxie antimold efficace rend la surveillance des GM sériques des patients asymptomatiques pas fiable, car tous les résultats seraient soit négatifs, soit faussement positifs. Le test reste utile pour diagnostiquer les patients présentant une suspicion clinique de maladie fongique invasive, appelant à un copositionnement plus efficace de la prophylaxie efficace et des tests GM dans ce contexte clinique

L’anguinite invasive est l’une des principales causes de morbidité et de mortalité chez les patients hématologiques à haut risque subissant une chimiothérapie pour leucémie myéloïde aiguë et leucémie myéloïde aiguë et hématopoïétique allogénique. greffe de cellules HCT Détection du galactomannane GM sérique, un composant de paroi cellulaire aspergillaire libéré lors de la croissance fongique, par un test immuno-enzymatique double-sandwich Platelia, Bio-Rad, approuvé par les organismes de réglementation et approuvé par les directives internationales un outil non invasif standard pour diagnostiquer l’IA Les méta-analyses de grande taille ont montré une sensibilité S et une spécificité Sp du test chez les patients hématologiques à haut risque de respectivement% et% Néanmoins, la performance du test varie selon les populations de patients en fonction du risque d’IA, du type de patient et de l’épisode de risque, la durée d l’intensité de la neutropénie et d’autres facteurs tels que les suppléments nutritionnels, les solutions intraveineuses ou l’utilisation concomitante d’antibiotiques et de médicaments antifongiques, ce qui soulève des inquiétudes quant à sa fiabilité clinique, en particulier en ce qui concerne les taux élevés de faux positifs. Au cours de la dernière décennie, l’utilisation du test chez les patients hématologiques à haut risque s’est largement étendue vers le dépistage de l’IA chez les patients asymptomatiques à risque, suivant les stratégies dites préemptives de traitement antifongique . Pour les infections à Aspergillus et les infections à moisissures en particulier, des essais prospectifs randomisés avec le posaconazole chez des patients neutropéniques après une chimiothérapie de type AML et une maladie du greffon contre l’hôte GVHD après allogénisation HCT a accordé cette approbation de large spectre de triazole comme PAP dans ces arrangements cliniques , et a posé Depuis lors, d’autres et nous avons rapporté des incidences réelles de <% percée IA chez les patients hématologiques à haut risque sur PAP posaconazole , en accord avec les résultats des essais d'enregistrement. La mise en œuvre du test GM sérique en pratique clinique et l'utilisation de nouvelles PAP antimolipotentes efficaces pour les patients hématologiques à haut risque se sont développées parallèlement ces dernières années. Ce développement parallèle crée un besoin pratique de comprendre la valeur clinique de leur utilisation combinée potentielle en gestion antifongique. stratégies Dans un test tel que le test GM sérique, pour une sensibilité et une spécificité données chez les patients hématologiques, la prévalence prétest de l'événement est le principal moteur de la performance diagnostique et des valeurs prédictives du test Une faible prévalence d'IA avant le sérum Les tests GM, comme chez les patients à haut risque recevant une prophylaxie antimold efficace, conduiraient à des valeurs prédictives négatives très élevées VAN et les valeurs prédictives positives très faibles PPV, ce qui peut potentiellement limiter l'utilité clinique du test chez ces patients Dans cet article, nous décrivons notre expérience chez les patients hématologiques à haut risque subissant PAP avec posaconazole, et concentrons notre analyse sur la fiabilité de la vie réelle de la quantification du GM sérique pour la détection précoce de l'IA dans ce contexte de prévalence pré-test potentiellement faible de l'infection

PATIENTS ET MÉTHODES

Infectious Diseases, a changé notre protocole de gestion antifongique pour inclure le posaconazole comme PAP chez les patients à haut risque, avec un engagement à auditer prospectivement cette nouvelle expérience. Notre comité d’éthique a approuvé cette étude prospective Comité Ético de Investigación Clínica Bellvitge; Estudio Post-Autorización /, et les patients ont signé un consentement éclairé pour le traitement et la collecte des données En plus des indications approuvées, le posaconazole a été adopté hors indication au cours de la phase neutropénique précoce après HCT allogénique. épisodes de risque: patients atteints de LMA subissant une neutropénie prolongée après chimiothérapie Épisodes de chimiothérapie AML, receveurs d’HCT allogéniques pendant la phase neutropénique précoce jusqu’à la prise de greffe et jusqu’au jour des épisodes allogéniques HCT allogéniques HCT, et receveurs allogéniques HCT avec GVHD nécessitant une thérapie systémique avec & gt; mg / kg / jour de corticostéroïdes quotidiens épisodes de GVHD Selon l’indication de l’épisode à haut risque, la prophylaxie a commencé des heures après le dernier jour de la chimiothérapie jusqu’à la récupération des neutrophiles & gt; × / L, le lendemain de la perfusion de cellules hématopoïétiques et jusqu’à la fin de la journée, et depuis le début de la corticothérapie à forte dose jusqu’à la réduction de la dose à & lt; mg / kg de prednisone ou équivalent, Posaconazole a été administré en suivant les informations posologiques du médicament disponibles sur: https: // wwwmerckconnectcom / noxafil / prescribing-informationhtmlLe principal objectif de cette étude était d’analyser la performance diagnostique de la GM sérique chez les patients hématologiques à haut risque. sur la prophylaxie au posaconazole La prévalence P de la maladie peut être interprétée comme la probabilité qu’un membre de la population faisant l’objet d’un dépistage soit choisi au hasard. Les valeurs du test ont été définies et calculées comme suit : PPV est la probabilité qu’un individu présente un résultat du dépistage a la maladie, calculé comme S × P / S × P – Sp × – P; La VAN est la probabilité qu’un individu avec un résultat négatif au dépistage ne soit pas atteint de la maladie, calculé comme Sp × – P / Sp × – P P × × S; la sensibilité est la probabilité qu’un individu atteint de la maladie soit dépisté positif, calculé comme TP / TP FN; la spécificité est la probabilité qu’un individu sans la maladie soit dépisté négatif, calculé comme TN / TN FP; où TP, TN, FP et FN sont, respectivement, vrai positif, vrai négatif, faux positif et faux négatif Les critères d’évaluation secondaires incluaient l’incidence de l’AI probable et prouvée telle que révisée par l’Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer / Mycoses EORTC / MSG , arrêt prophylactique et remplacement par un traitement antifongique et mortalité toutes causes confondues pendant les épisodes à risque Alors que la définition d’IFD pour l’analyse des critères d’effet suit les critères EORTC / MSG, les décisions cliniques de remplacer la prophylaxie par un traitement antifongique intraveineux reposent sur: tous les cas sur un jugement clinique individualisé, y compris l’état général du patient, signes et symptômes, les résultats des tests, et la conformité au traitement, plutôt que sur le respect des critères EORTC / MSG, qui n’ont pas été développés pour la pratique clinique. l’arrêt prématuré de la prophylaxie et la cause de la mort ont été enregistrés dans tous les cas applicables. Pendant les épisodes de risque, les tests sériques GM Les immunodosages enzymatiques de Platelia Aspergillus, Bio-Rad Laboratories, Madrid, Espagne ont été réalisés chez tous les patients, deux fois par semaine comme outil de dépistage chez les patients afébriles « surveillance GM », et dans un algorithme de diagnostic commun pour tous les patients suspects cliniques. IFD, défini comme une fièvre persistante pendant des heures qui ne répond pas aux antibiotiques à large spectre «GM axé sur le diagnostic» En plus du GM sérique, cet algorithme de diagnostic comprenait des tomodensitogrammes, bronchoscopie en cas d’infiltrats pulmonaires et BAL avec GM et échantillons supplémentaires pour la microbiologie bactérienne, fongique et virale, ainsi que des cultures supplémentaires de sang, d’expectorations ou d’autres échantillons pertinents lorsque cela est cliniquement indiqué. Les résultats des tests sériques GM étaient disponibles en quelques heures et considérés comme positifs pour un indice optique ≥ dans l’échantillon ou ≥ ces patients sous prophylaxie au posaconazole, notre protocole a recommandé un traitement antifongique avec soit amphotéricine liposomale – mg / kg / jour en première ligne, ou caspofungine mg / jour, suivi de mg / jour en cas de foyer infectieux abdominal ou de dysfonctionnement rénal. D’autres détails sur les mesures d’isolement et autres prophylaxie et prise en charge antimicrobienne ont été décrits précédemment Les données d’étude ont été enregistrées dans une base de données spécifique La version du progiciel SPSS a été utilisée pour l’analyse statistique Des analyses descriptives et comparatives ont été effectuées, avec test exact de Fisher ou par analyse des différences de proportions, et analyse de variance analyse de variance, post hoc ou non paramétrique tests pour les différences entre les résultats de GM Les valeurs de P sont à côtés et considérées statistiquement significatives si & lt;

RÉSULTATS

HCT, épisode de risque de greffe de cellules hématopoïétiques allogéniques; AML-Chemo, épisode de risque de chimiothérapie AML / MDS; BAL, lavage broncho-alvéolaire; CT, tomodensitométrie; GM, galactomannana Ce patient a également eu un scanner cérébral montrant une lésion thalamique gauche de -cm et une lésion frontale gauche de -cm; le patient avait des espèces d’Aspergillus prouvées à la nécropsie dans les poumons et dans l’aspergillose invasive prouvée par le cerveau [AI]; Tous les autres cas sont des IA probables selon les critères du groupe d’étude de l’Organisation Européenne de Recherche et de Traitement du Cancer / Mycose Une quatrième catégorie comprenait des épisodes évaluables avec des résultats de test GM de sérum FP%, définis pour des raisons cliniques comme que les patients sont restés sous prophylaxie au posaconazole tout au long de l’épisode de risque, y ont survécu et n’ont développé aucun autre critère d’indice optique positif / prouvé IA allant de à, et% d’entre eux ont eu & gt; Test de PF par épisode: cas, cas et cas et tests consécutifs de FP GM Ces épisodes de FP GM étaient également répartis entre chimiothérapie AML / [%], épisodes allogéniques HCT / [%] et épisodes GVHD / [%] note, les résultats de la PF n’étaient pas associés au nombre total de tests sériques GM effectués par épisode de risque, qui était similaire dans les épisodes de FP GM [SD,]; médiane, [intervalle, -] et dans le reste des épisodes évaluables [DS,]; La performance diagnostique du GM sérique dans notre série a été évaluée sur la base du tableau des épisodes, après exclusion des épisodes non précieux décrits ci-dessus et des cas de la cohorte all-négative GM décédée durant l’épisode, et chez qui, malgré des causes identifiables Tableau de décès et caractéristiques ne se développant jamais, les autopsies n’étaient pas disponibles pour exclure complètement l’IA à la mort Cinq épisodes avec IA probables / prouvés étaient classés en TP%, et les épisodes dans lesquels PAP était terminé et les patients survivaient n’avaient pas de caractéristiques de IA Trente épisodes ont été classés comme FP%, comme décrit ci-dessus Nous n’avons eu aucun épisode de FN chez les patients diagnostiqués autrement avec un test de sérum GM GM Les valeurs prédictives sont présentées dans le tableau en utilisant la sensibilité et la spécificité de nos séries% et% et ceux rapportés dans la littérature pour les patients hématologiques à haut risque% et%, respectivement Dans les deux scénarios, la VAN était haute & gt;% et la VPP était faible Environ% des épisodes évaluables avec des tests positifs pour le sérum GM, la majorité [%] étaient des résultats de PF; seuls les épisodes% étaient Performances du tableau TP du test du galactomannane sérique chez les patients à haut risque recevant une prophylaxie efficace antimold Episodes évaluables, Aucun résultat de test GMb Vrai positif, Non% Vrai négatif, Non% Faux positif, Non% Faux négatif … Sensibilité,% c d Spécificité,% c d Scénario: Dépistage GM de tous les casse Valeur prédictive négative,% c d Valeur prédictive positive,% c d Scénario: Diagnostic de la suspicion IFD seulementf Valeur prédictive négative,% c d Valeur prédictive positive,% c d Episodes évaluables , Pas de résultats de test GMb Vrai positif, Non% Vrai négatif, Non% Faux positif, Non% Faux négatif … Sensibilité,% c d Spécificité,% c d Scénario: Dépistage GM de tous les casese Valeur prédictive négative,% c d Valeur prédictive positive ,% C d Scénario: Diagnostic de la suspicion IFD seulementf Valeur prédictive négative,% c d Valeur prédictive positive,% c d Abréviations: GM, galactomannane; IA, aspergillose invasive; IFD, maladie fongique invasive Excluant de la série GM épisodes non-précieux et cas du GM toute cohorte négative qui est décédée pendant l’épisode sans autopsie disponible pour exclure complètement IA à la mort du patient, comme décrit dans le texteb Définitions et calculs des résultats des tests Les valeurs prédictives, à la fois pour le scénario et le scénario, sont calculées à l’aide de la sensibilité et de la spécificité sériques. Les valeurs prédictives GM de notre séried sont calculées à l’aide de valeurs de référence standard pour la sensibilité et la spécificité de l’essai chez les patients hématologiques à haut risque obtenus à partir de la littérature e Performance GM lorsqu’elle est utilisée de manière préventive, y compris la surveillance GM des patients asymptomatiques Prévalence de l’AI:% f performance GM dans l’utilisation diagnostique pour les patients suspicion de la prévalence IFD de IA:% Pour mieux interpréter la valeur clinique des résultats de test FP GM de la p erspective de notre stratégie de gestion antifongique, nous avons spécifiquement regardé quand dans les épisodes%, les résultats de PF se sont produits dans des tests GM de surveillance seulement, et ont conduit à des tests de diagnostic supplémentaires, y compris des scanners CT haute résolution en% de en% d’épisodes, les résultats de PF sont survenus lors d’un diagnostic, c’est-à-dire chez des patients suspects cliniques d’IFD. Limiter l’analyse aux cas avec des tests positifs de GM sérique et une suspicion clinique d’IFD / [%] a entraîné une augmentation du pourcentage de VPP

DISCUSSION

En l’absence de prophylaxie antimold efficace, les stratégies préemptives basées sur les GM gardent les résultats des patients comparables à ceux des stratégies empiriques basées sur la fièvre persistante, et aident à rationaliser l’utilisation d’un traitement antifongique Parallèlement, il a été démontré qu’une prophylaxie efficace avec le posaconazole réduit l’incidence de l’AI et améliore les résultats pour les patients , devenant une pratique recommandée par les directives professionnelles chez les patients à haut risque. La détection des antigènes d’Aspergillus n’est pas nécessairement un diagnostic de l’IA, mais fournit plutôt des informations sur la probabilité de la maladie, qui peut potentiellement rendre le test peu fiable dans certains cas cliniques. Quelques études suggèrent qu’une thérapie concomitante avec des antifongiques actifs dans la moisissure, en particulier une prophylaxie par l’itraconazole, peut réduire sa sensibilité de jusqu’à D’un autre côté, un scénario clinique de faible probabilité pré-test de maladie peut entraîner une perte de valeur prédictive test spécifique sensible tel que le sérum GM Notre expérience avec des épisodes à haut risque consécutifs non sélectionnés sur la prophylaxie au posaconazole suggère que c’est précisément l’efficacité de la prophylaxie, réduisant l’incidence de l’IA à seulement%, qui détermine principalement la performance du test En effet, notre série confirme une PPV faible autour de%, la valide avec des données réelles et montre que presque tous les résultats de tests sériques génétiquement positifs dans ce cadre sont des résultats FP. Résultats GM positifs par patient / par l’analyse des épisodes peut être difficile à interpréter parce que les caractéristiques et les risques des patients peuvent potentiellement changer au cours du temps des épisodes Nos données montrent que la grande majorité des Les tests FP GM ont eu lieu pendant la phase de surveillance précoce des patients afébriles Malgré une faible suspicion clinique et notre propre confirmation maintenant que tous les résultats positifs de cette phase étaient bien des résultats de PF, de tels tests ont néanmoins entraîné des réévaluations médicales et des tests diagnostiques supplémentaires. potentiellement induire en erreur les décisions thérapeutiques Attendu que la principale exigence pour un test de dépistage utile est peut-être une VAN élevée pour exclure une infection , si la VPP du test est si faible que, si elle est suivie, elle entraînerait l’inutilité de traitements antifongiques prescrits; Inversement, dans cette même population de patients à haut risque sous prophylaxie au posaconazole, la stratégie de rationalisation de la prise en charge et du traitement antifongique est discutable, dans le cadre d’un diagnostic approfondi. Algorithme conduit, sa précision diagnostique reste élevée Les tests positifs de sérum GM contribuent au diagnostic de tous ca En outre, la VAN de cette série n’a pas été significativement compromise, ce qui a contribué au bénéfice diagnostique, même si la signification clinique de la VAN a été significative. En résumé, cette étude confirme une très faible incidence d’IA prouvée / probable de <%> chez les patients hématologiques recevant une prophylaxie au posaconazole, qui a été complétée avec succès dans le cadre de tests diagnostiques supplémentaires. La grande majorité des cas Nos données montrent que le dosage sérique GM n’est pas fiable comme surveillance chez les patients asymptomatiques en prophylaxie efficace, chez qui les résultats des tests étaient toujours négatifs, ou FP, ces derniers pouvant induire en erreur diagnostiques et thérapeutiques. ces patients sur une prophylaxie efficace, la gestion antifongique devrait passer de la surveillance universelle à une stratégie axée sur le diagnostic f ou patients avec suspicion clinique d’IFD Parce que les stratégies préemptives en soi, en l’absence de prophylaxie antimold efficace, n’ont pas officiellement montré changer les résultats des patients , nos résultats offrent de nouveaux éléments pour guider un copositionnement efficace de prophylaxie antifongique efficace à améliorer les résultats, et les tests sériques GM pour rationaliser le traitement antifongique, avec un objectif global pour affiner la gestion antifongique des patients hématologiques à haut risque dans la pratique de la vie réelle Validation prospective de cette proposition est justifiée

Remarques

Soutien financier Ce travail a été soutenu en partie par une subvention de recherche sans restrictions de Schering-Plough. Conflits d’intérêts M A, R F D, A F S, C G et I S-O ont reçu des honoraires de consultation et / ou d’orateurs de Esteve, Gilead Science, Merck Sharp & amp; Dohme MSD, Pfizer et / ou Schering-Plough pendant la période d’étude M C-E a reçu un soutien financier d’Astellas Pharma, de bioMérieux, de Gilead Sciences, de MSD, de Pfizer, de Schering-Plough, de Soria Melguizo SA et de Ferrer International; a été conseiller / consultant pour Astellas Pharma, Gilead Sciences, MSD, Pfizer et Schering-Plough, et a reçu des honoraires pour des discussions au nom de Gilead Sciences, MSD, Pfizer, Astellas Pharma et Schering-Plough. Tous les autres auteurs rapportent non Conflits potentiels Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent comme pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués