Caractéristiques, pertinence clinique et rôle des échinocandines dans les interactions fongiques-bactériennes

Les interactions fongiques-bactériennes sont courantes dans l’environnement Les interactions entre les champignons envahissants, par exemple les espèces Candida et Aspergillus, et les bactéries pathogènes peuvent être particulièrement significatives dans les infections humaines Étude de ces interactions in vivo en utilisant des modèles murins ou invertébrés, tels que Caenorhabditis elegans ou Galleria mellonella, a été très utile pour augmenter notre compréhension de la pathogenèse des infections mixtes et pour identifier les moyens d’utiliser cette interaction entre les royaumes à notre avantage. Basé sur leur effet contre les biofilms fongiques et leurs propriétés immunomodulatrices, la nouvelle classe d’agents antifongiques , connu sous le nom d’échinocandines, a le potentiel d’être utile dans les infections polymicrobiennes et dans les infections complexes à haut risque telles que la pneumonie associée à la ventilation ou la septicémie où la colonisation par des champignons peut entraîner de plus mauvais résultats

candidose, aspergillose, micafungine, caspofungine, Caenorhabditis elegansLes interactions entre différentes espèces ont été une caractéristique essentielle de la vie et, dans leur lutte pour la survie, les différents organismes vivants interagissent de diverses façons. Souvent, cette interaction mène à une coopération synergique. , dont les deux espèces vont finalement bénéficier, alors que dans d’autres circonstances l’interaction devient antagoniste, auquel cas la partie la moins puissante doit soit s’adapter, en développant des caractéristiques qui aideront à améliorer ses chances de survie, soit mourir. implications profondes dans la vie telle que nous la connaissons aujourd’hui, car elle a été l’une des forces motrices de la sélection naturelle Ces interactions interspécifiques deviennent particulièrement importantes au niveau microscopique parmi les organismes monocellulaires tels que les bactéries et les champignons

INTERACTIONS FONGIQUE-BACTÉRIENNE

À ce jour De même, les bactéries sont capables de produire des molécules sécrétoires qui inhibent la croissance des champignons. Par exemple, les composés volatils produits par P aeruginosa ou Burkholderia tropica inhibent les champignons cytopathogènes du genre Fusarium. dans les conditions environnementales causées par certaines espèces bactériennes peuvent influer sur la croissance des champignons Par exemple, les lactobacilles sont connus pour provoquer une diminution du pH des surfaces humaines, conduisant ainsi à l’élimination des champignons pathogènes tels que les espèces Candida Alors que ces effets entre les deux Les espèces fongiques sont abondantes dans la nature et sont donc des colonisateurs fréquents du tractus gastro-intestinal et d’autres parties d’organismes multicellulaires. Par conséquent, les pathogènes bactériens qui envahissent ces organes sont souvent confrontés à la présence De plus, des infections bactériennes et fongiques mixtes peuvent survenir chez les patients à haut risque Dans ces circonstances, le résultat de l’infection dépend souvent du caractère des interactions fongiques-bactériennes. Les expériences sur les hôtes modèles invertébrés ont été importantes dans l’étude de la pathogenèse Les modèles invertébrés sont de petits organismes multicellulaires qui sont faciles à reproduire et à utiliser dans un laboratoire de microbiologie et peuvent fournir des informations utiles concernant les infections humaines, y compris la virulence microbienne et les réponses immunitaires de l’hôte, grâce aux similitudes de leur système immunitaire avec le système immunitaire inné. Le ver Caenorhabditis elegans et l’insecte Galleria mellonella figurent parmi les modèles d’invertébrés les plus utilisés dans les modèles expérimentaux de la pathogenèse de l’infection et de la virulence microbienne. Dans un article central, Peleg et al ont utilisé C elegans pour étudier les interactions in vivo entre een C albicans et Acinetobacter baumannii Les chercheurs ont découvert que A baumannii est capable d’inhiber les filaments de levure, diminuant ainsi sa virulence et protégeant partiellement les vers d’une infection mortelle des albicans de type C. Par contre, lorsque le quorum est atteint, le champignon est capable de répondre à ce mouvement offensif en inhibant la croissance de A baumannii par la sécrétion de la molécule sensible au quorum farnesol. Dans un article ultérieur, les chercheurs ont avancé cette expérience en évaluant les interactions entre C albicans et Salmonella enterica. , Les espèces de Salmonella sont capables d’inhiber la filamentation de C albicans dans l’intestin de C elegans via une molécule de sécrétion produite par la bactérie Par ailleurs, la diminution de la virulence de C albicans s’étend aussi aux cellules de levure ainsi qu’aux biofilms de C albicans. Kim et al ont pu identifier cette molécule sécrétée comme SopB, qui est un effecteur d’un type I Plus précisément, les chercheurs utilisant un modèle d’infection par le tube digestif de C elegans ont montré que la co-infection avec Enterococcus faecalis et C albicans était associée à une réduction de la virulence par rapport à l’infection. À l’inverse, certaines données suggèrent que la co-infection de C elegans avec les espèces Saccharomyces et Acinetobacter peut entraîner une augmentation de la virulence bactérienne par la production d’éthanol par le champignon Un type souvent sous-estimé d’interaction polymicrobienne au sein d’une cellule multicellulaire l’hôte repose sur l’effet de différents pathogènes sur les défenses immunitaires de l’hôte Ces effets ont été clairement démontrés dans des expériences murines. Par exemple, en utilisant un modèle murin d’infection pulmonaire, les chercheurs ont montré que la colonisation des voies respiratoires par C albicans protège les souris contre P aeruginosa. dommages pulmonaires à travers rec La relation entre les albicans et la pneumonie a été différente dans une étude sur des rats, qui a montré que la colonisation par les espèces de Candida induisait une immunité Th-Th. réponse en présence de taux élevés d’interféron-γ circulant et favorisé le développement d’une pneumonie bactérienne, alors qu’un traitement antifongique a pu inverser ce phénomène et diminuer l’incidence des infections bactériennes Parallèlement, des souris coinfectant avec des albicans C et des bactéries commensales gram-négatives non fermentaires Dans le modèle murin, la péritonite polymicrobienne causée par C albicans et Staphylococcus aureus entraîne une augmentation de la virulence et de la mortalité par rapport à une infection par un seul agent pathogène. Cette virulence accrue est due à des cytokines pro-inflammatoires innées. , entraînant une augmentation de l’inflammation et des amage

EFFET DES INTERACTIONS EUCARYOTES-PROKARYOTES SUR LES INFECTIONS HUMAINES

Prises ensemble, ces observations impliquent que les interactions entre les bactéries et les champignons dans un hôte vivant sont diverses, et leurs résultats peuvent souvent dépendre des conditions environnementales spécifiques, de la puissance et des caractéristiques de la réponse immunitaire de l’hôte et des espèces de micro-organismes impliqués. Similaire à ce qui a été décrit par des études in vitro et des modèles in vivo d’infection, les interactions fongiques-bactériennes peuvent jouer un rôle important dans l’issue de certaines infections humaines. Cela devient particulièrement important dans les infections des organes où les champignons peuvent devenir colonisateurs. interagissent donc avec les agents pathogènes bactériens envahissants

Tableau Types d’interactions fongiques-bactériennes Type d’interaction Exemple d’interactions synergiques Exemple d’interactions antagonistes Interaction physique Formation de biofilms fongiques qui entourent et protègent les cellules bactériennes Formation de biofilms bactériens sur les hyphes fongiques conduisant à leur destruction Sécrétions Formation d’éthanol Saccharomyces spp entraîne une augmentation de la virulence d’Acinetobacter baumannii Pseudomonas spp phenazines inhibe Candida spp hyphes Changements dans l’environnement Aucune Lactobacillus spp peut abaisser le pH de l’environnement, éliminant ainsi Candida spp Altération de la réponse immunitaire de l’hôte Bactéries non fermentantes Gram négatif exacerber l’infection de l’intestin des souris par Candida albicans par interféron-γ Candida albicans recrute des cellules lymphoïdes dans les voies respiratoires des souris, les protégeant contre la pneumonie subséquente Pseudomonas aeruginosa Type d’interaction Exemple d’interactions synergiques Exemple d’antagoniste Interactions Interaction physique Formation de biofilms fongiques qui entourent et protègent les cellules bactériennes Formation de biofilms bactériens sur les hyphes fongiques conduisant à leur destruction Les molécules sécrétoires La formation d’éthanol par Saccharomyces spp entraîne une augmentation de la virulence des Acinetobacter baumannii Pseudomonas spp phenazines inhibit Candida spp hyphes Changements dans l’environnement Aucun Lactobacillus spp peut abaisser le pH environnemental, éliminant ainsi Candida spp Modification de la réponse immunitaire de l’hôte Les bactéries non fermentaires Gram-négatives exacerbent l’infection de l’intestin des souris par l’interféron-γ Candida albicans recrute des cellules lymphoïdes dans les voies respiratoires des souris, les protégeant contre la pneumonie subséquente Pseudomonas aeruginosa View LargeUn tel type d’infection est la pneumonie sous ventilation assistée VAP Dans les populations de patients gravement malades, intubés, les espèces Candida deviennent fréquemment colonisateurs des voies respiratoires. tract via t transmission par la sonde endotrachéale, avec de grands essais estimant la prévalence de la colonisation des espèces Candida jusqu’à% De plus, le respirateur est utilisé par les bactéries et les champignons comme surface abiotique pour favoriser la formation de biofilm . l’interaction entre la levure et les agents pathogènes bactériens pourrait être un déterminant essentiel de l’issue de la pneumonie. En effet, plusieurs études observationnelles ont abordé cette hypothèse. Dans la première étude de ce type, Azoulay et al ont constaté que chez les patients hospitalisés en phase critique, Le tractus avec l’espèce Candida était un facteur de risque indépendant de pneumonie, avec un risque accru de pneumonie à Pseudomonas Dans une autre étude, les chercheurs ont étudié l’importance de la présence d’espèces Candida dans les cultures des voies respiratoires des patients suspects. augmentation de l’unité de soins intensifs et de la mortalité journalière chez les patients qui étaient Candida coloni zed Ces résultats ont été confirmés par des études rétrospectives qui ont montré que la colonisation des espèces Candida est associée à un séjour hospitalier prolongé et à une mortalité hospitalière plus élevée dans la PAV D’autre part, un essai plus récent centre dans une période d’une année et a constaté que les patients colonisés ont augmenté séjour ICU mais pas la mortalité plus élevée par rapport aux témoins Dans leur totalité, ces études suggèrent que la colonisation des espèces Candida peut avoir un effet néfaste sur les résultats des patients avec VAPNotablement , les études sur les implications des infections systémiques mixtes bactériennes-fongiques manquent généralement Une étude plus ancienne qui a évalué l’évolution clinique des infections bactériennes-fongiques mixtes a constaté que l’issue de la bactériémie est pire lorsque les espèces Candida sont présentes dans le sang en même temps que les bactéries. à l’infection par une seule bactérie Cette étude, cependant, comme toutes les autres études sur En effet, les pires résultats observés chez les patients co-infectés par des champignons ou colonisés par des espèces de Candida peuvent être attribués à d’autres comorbidités.

LE RÔLE DES AGENTS ANTIFONGIQUES ET DES ORIENTATIONS FUTURES

Bien que les études randomisées pour traiter directement les résultats comparatifs des infections mixtes bactériennes-fongiques vs monopathogènes aient de profondes limites éthiques, des essais indirects qui pourraient évaluer l’effet du traitement antifongique chez les individus colonisés pourraient être effectués sans implications similaires. Dans la plupart des cas d’infections bactériennes humaines, la présence fongique est associée à une morbidité accrue. Par conséquent, on pense intuitivement que l’utilisation d’agents antifongiques serait bénéfique en prévenant les infections bactériennes ou même en améliorant les résultats chez les personnes infectées et colonisées. infection Étonnamment, cela n’a pas été étudié de manière approfondie Dans un essai randomisé en double aveugle, Jacobs et al ont évalué les patients atteints de choc septique qui ont été randomisés pour recevoir un traitement quotidien par fluconazole vs placebo. % vs%, avec le bénéfice étant plus prononcé chez les patients présentant des infections intra-abdominales Néanmoins, en raison du protocole de l’étude, il n’était pas clair si cela pouvait être attribué à l’effet antifongique direct du fluconazole ou aux propriétés immunomodulatrices de l’agent. pour soutenir l’utilisation d’agents antifongiques pour traiter la colonisation des espèces Candida chez les patients présentant une suspicion clinique de PAV Cependant, en raison du nombre relativement faible de participants par groupe, l’étude peut avoir été insuffisante pour montrer des différences statistiques dans les résultats cliniques. , une évaluation plus approfondie du rôle des agents antifongiques dans les infections mixtes est justifiéeSur tous les agents antifongiques disponibles à ce jour, la classe relativement nouvelle des échinocandines présente un potentiel prometteur contre les infections polymicrobiennes Contrairement aux classes azole et polyène des agents antifongiques, les échinocandines semblent être actif contre les biofilms fongiques En effet, plusieurs in vitro Des études ainsi que des rapports sur des modèles d’infection de mammifères montrent que différentes échinocandines comme la caspofungine, l’anidulafungine et la micafungine peuvent éliminer les biofilms matures des espèces de Candida . Cette classe d’agents antifongiques peut donc être une option particulièrement intéressante. infections mixtes, en particulier celles qui se développent sur des surfaces abiotiques, par exemple, VAP ou infections liées aux cathéters Un avantage supplémentaire des échinocandines qui pourraient s’avérer utiles dans les infections polymicrobiennes est leur capacité immunomodulatrice glycémie. Plusieurs études ont montré que des agents antifongiques tels que la caspofungine et la micafungine capables de modifier la réponse immunitaire de l’hôte Spécifiquement, en utilisant l’hôte modèle G mellonella des invertébrés, Kelly et al ont montré que la pré-exposition à la caspofungine peut amorcer la réponse immunitaire des larves et augmenter leur survie après une inoculation létale subséquente de C. albicans. non spécifique, car elle a également entraîné une survie prolongée des larves En outre, il a été démontré que la caspofungine et la micafungine amorcent la réponse des neutrophiles humains aux hyphes d’Aspergillus en induisant une exposition du β-glucane à la surface des hyphes . Finalement, différents chercheurs ont montré que la caspofungine Activité des neutrophiles altérés par les transplantés rénaux contre les espèces de Candida Ces effets sur la réponse immunitaire de l’hôte peuvent être significatifs dans les infections mixtes, à la fois par une potentialisation non spécifique des effecteurs immunitaires innés pouvant agir contre les bactéries et les champignons. L’exposition de la moisissure et des hyphes de levure aux cellules lymphoïdes, qui pourraient être altérées dans certaines infections polymicrobiennes D’après ces résultats, on pourrait soutenir que les échinocandines pourraient être utilisées en pratique clinique non seulement pour traiter les infections fongiques invasives actives, mais aussi aussi pour améliorer la survie dans les infections mixtes ou chez les individus septiques gravement malades qui sont coloni Sur la base de cette hypothèse, un essai randomisé en double aveugle a récemment recruté des patients ventilés en soins intensifs qui recevaient des antibiotiques et les ont randomisés pour recevoir une caspofungine prophylactique ou préemptive vs placebo Les résultats ont montré que la caspofungine avait tendance à réduire Pour mieux répondre à la question de savoir si les échinocandines peuvent aider dans les infections polymicrobiennes, un essai randomisé multicentrique de grande envergure comparant la micafungine et le placebo chez des patients colonisés par Candida avec septicémie en USI le réglage est actuellement en cours

CONCLUSIONS

Les interactions entre les espèces fongiques et bactériennes sont abondantes dans la nature et peuvent être pertinentes dans les infections humaines. L’étude de la pathogenèse de ces interactions peut fournir un aperçu sur la façon de traiter les infections mixtes complexes chez les personnes gravement malades, avec leurs propriétés immunomodulatrices et antibiofilm. des échinocandines a un avantage théorique sur les agents antifongiques plus anciens dans les infections polymicrobiennes et chez les patients atteints de sepsis colonisés par des champignons Si cela reste vrai dans la pratique clinique reste à voir dans les futurs essais randomisés

Remarques

Supplément de parrainage Cet article apparaît dans le supplément « Advances and New Directions for Echinocandins », parrainé par Astellas Pharma Global Development, IncPotentiel conflit d’intérêts Les deux auteurs: Pas de conflits d’intérêts potentiels Les deux auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels de Intérêts Les conflits que les éditeurs jugent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués