Capacité croisée de protection des vaccins JE contre l’encéphalite japonaise contre les génotypes hétérologues du virus de l’encéphalite en circulation

Les vaccins actuels contre l’encéphalite japonaise sont dérivés de souches de génotype III, mais des génotypes hétérologues émergent dans les régions endémiques. Les vaccins inactivés administrés aux voyageurs européens ont révélé des niveaux protecteurs d’anticorps neutralisants contre des souches hétérologues des génotypes I-IV

Encéphalite japonaise, vaccin, voyageur, immunité croisée, flavivirus L’encéphalite japonaise, une maladie flavivirale transmise par les moustiques, est la principale cause d’encéphalite épidémique dans le monde, ce qui représente environ des cas annuels de maladie clinique en raison de la sévérité de cette maladie. antiviraux, les vaccinations sont recommandées, non seulement pour les habitants des zones endémiques mais aussi pour les voyageurs à risque. Cependant, il peut ne pas être reconnu que plusieurs génotypes du virus de l’encéphalite japonaise circulent dans les zones endémiques et que leur épidémiologie évolue. les virus sont divisés en génotypes GI-GV GI et GIII ont été principalement isolés dans les zones tempérées et épidémiques, tandis que GII et GIV ont surtout été trouvés dans les régions tropicales, endémiques ; Le GV n’a été isolé que dans plusieurs régions [,,] Tous les vaccins JE actuellement disponibles sont basés sur des souches virales appartenant à un seul génotype, GIII, même si ce n’est pas le cas. constitue le type JEV dominant dans de nombreuses régions A l’heure actuelle, il n’existe guère de données humaines sur l’efficacité des vaccins actuellement inactivés contre les génotypes JEV circulants autres que GIII. La nécessité d’évaluer le potentiel de réaction croisée du GIII-dérivé Les vaccins ont été largement reconnus Nous avons examiné la protection croisée induite par le vaccin contre les génotypes JEV I-IV après immunisation avec les vaccins inactivés contre l’encéphalite japonaise Ixiaro ou le vaccin contre l’encéphalite japonaise GCC actuellement administrés aux voyageurs.

Méthodes

Population étudiée

La population de l’étude, précédemment volontaires adultes naïfs de JEV, a reçu une série primaire avec soit un Ixiaro basé sur la SA, Intercell AG, Vienne, Autriche; n = ou Vaccin contre l’encéphalite japonaise basé à Nakayama GCC, Green Cross Corp, Corée du Sud; n = vaccin GIII inactivé avant de voyager dans une région d’endémie JE en Asie Les mêmes volontaires avaient été évalués pour leur réponse immunitaire contre les souches vaccinales GIII dans notre précédente étude explorant la capacité d’un vaccin hétérologue à stimuler l’immunité contre JE ont été évalués pour la présence d’anticorps neutralisants contre les souches JEV représentant les génotypes I-IV. Le protocole de recherche a été approuvé par les comités d’éthique supervisant les sites expérimentaux. L’étude EudraCT: -; ClinicalTrialsgov: NCT a été enregistré dans les bases de données requises et réalisées conformément aux principes énoncés dans la Déclaration d’Helsinki Tous les volontaires ont fourni un consentement éclairéLes critères d’éligibilité pour la population étudiée ont été décrits en détail précédemment. anticorps, les participants jugés séropositifs pour ou plus des souches d’essai JEV avant la vaccination n = ont été exclus des analyses finales

Détermination des réponses des anticorps neutralisants

Les sérums ont été prélevés avant le jour de vaccination et – semaines après la dernière dose de vaccin. Les analyses sérologiques ont été réalisées en aveugle. Tous les échantillons de sérum ont été testés par le test de neutralisation de réduction de plaque PRNT en utilisant des souches JEV cibles génotypes I -IV: SM- GI; isolé en Thaïlande en, B / GII; isolé en Thaïlande à, Nakayama GIII; souche dans le vaccin contre l’encéphalite japonaise GCC, SA– GIII; souche chez Ixiaro, et GIV; isolé en Indonésie dans un titre PRNT l’inverse de la dilution du sérum qui a réduit le nombre de plaque de virus de% par rapport aux témoins de ≥ virus seul a été considéré comme protecteur

Analyses statistiques

L’analyse statistique a été réalisée avec le logiciel R R Development Core Team La signification statistique des différences dans les taux de séroconversion SCR a été évaluée par des tests «unilatéraux», et dans les niveaux d’anticorps neutralisants par des tests exacts de Wilcoxon P & lt; était considéré comme significatif

RÉSULTATS

Caractéristiques du groupe d’étude

Les caractéristiques de base des sujets ont été décrites en détail précédemment La population d’étude finale comprenait les voyageurs féminins et masculins entre les âges et les années âge médian, années La plupart des sujets étaient en bonne santé et d’origine finlandaise ou suédoise; volontaire avait de l’asthme

Analyses sérologiques

La figure montre les titres individuels PRNT d’anticorps neutralisants contre toutes les souches cibles avant et après une série primaire avec l’un des vaccins JE, et les SCR et titres moyens géométriques GMT atteints pour les deux groupes de vaccins contre toutes les souches d’essai

Figure Vue largeDownload slide Encéphalite japonaise induite par le vaccin JE chez les voyageurs adultes naïfs de JEV: les titres PRNT contre les souches virales de différents génotypes JEV sont présentés avant et – semaines après une série de vaccination avec SA — dérivé Ixiaro; n = ou Vaccin contre l’encéphalite japonaise dérivé de Nakayama GCC; n = vaccin Les lignes grises indiquent le titre PRNT = les titres PRNT ≥ sont considérés comme protecteurs. Le titre PRNT est l’inverse de la dilution du sérum qui réduit le nombre de plaque virale de% par rapport aux témoins viraux seulement. Les GMTs sont donnés dans chaque panelFigure View largeTélécharger slide Encéphalite japonaise induite par le vaccin JE chez les voyageurs adultes naïfs de JEV: les titres PRNT contre les souches virales de différents génotypes JEV sont présentés avant et – semaines après une série de vaccination avec SA– -Idiarado Ixiaro; n = ou Vaccin contre l’encéphalite japonaise dérivé de Nakayama GCC; n = vaccin Les lignes grises indiquent le titre PRNT = les titres PRNT ≥ sont considérés comme protecteurs. Le titre PRNT est l’inverse de la dilution du sérum qui réduit le nombre de plaque virale de% par rapport aux témoins viraux seulement. Les GMT sont donnés dans chaque panel des voyageurs immunisés avec le vaccin JE basé sur SA Ixiaro,% -% atteint des niveaux protecteurs d’anticorps neutralisants contre les souches test JEV représentant les génotypes I-IV Un des sujets n’a pas atteint les titres protecteurs PRNT contre l’une des souches testées, et une autre avait des anticorps neutralisants contre GI, GII, et les souches GIII homologues SA – mais pas avec le GIII Nakayama hétérologue ou la souche test GIV parmi les voyageurs immunisés avec le vaccin à base de Nakayama JE Vaccine GCC, le Les SCR variaient entre% et%, selon la souche test utilisée. Tous les sujets présentaient une réponse à la souche GIII homologue à la souche vaccinale Nakayama; le sujet n’a pas répondu à toutes les autres souches, et a montré une réponse à toutes les souches à l’exception de la GIII SA – Aucune différence significative n’a été trouvée dans les SCR entre les groupes vaccinaux Dans les deux groupes, les titres PRNT les plus élevés ont été présentés. se sont révélés significativement plus élevés que ceux contre les souches GI, hétérologues GIII et GIV. Les seconds titres les plus élevés ont été trouvés contre la souche test homologue à chaque souche vaccinale; aucune différence n’a été observée entre les souches homologues et GII

DISCUSSION

Tous les vaccins JE actuellement disponibles sont basés sur des souches JEV isolées & gt; il y a quelques années, ne représentant qu’un seul génotype GIII, qui ne constitue plus le type JEV dominant dans de nombreuses régions [,,] Les changements notables intervenant dans la dynamique de la distribution du génotype appellent des études sur la capacité croisée des vaccins actuels contre Les divers génotypesL’évaluation des anticorps neutralisants avec le test PRNT est généralement acceptée comme mesure de substitution pour une immunité JEV efficace. Malgré l’utilisation généralisée des vaccins JE et la circulation de génotypes hétérologues, la capacité de neutralisation induite par le vaccin a été principalement évaluée uniquement sur la souche homologue. à la souche vaccinale Il est bien connu, cependant, que les différentes souches et génotypes présentent des différences antigéniques La protection croisée induite par les vaccins JE a été principalement abordée par des études de provocation JEV chez les animaux; ceux-ci suggèrent des niveaux de protection variables contre les JEV hétérologues Chez l’homme, des différences ont été trouvées dans la réponse immunitaire induite par le vaccin à des souches hétérologues même au sein du même génotype GIII après immunisation primaire avec le vivant atténué , le cerveau de souris inactivé [,,] ou les vaccins dérivés de Vero Les données humaines sur la réponse immunitaire contre les souches de génotypes hétérologues sont rares A notre connaissance, il s’agit de la première étude à explorer le potentiel de réactivité croisée des inactivés. Les vaccins JE contre les génotypes non vaccinaux chez les voyageurs et la première étude humaine sur la protection croisée induite par le nouveau vaccin à base de SA inactivé, l’étude IxiaroOur montre des niveaux protecteurs d’anticorps neutralisants croisés contre les génotypes I-IV chez les voyageurs européens après une série primaire avec des vaccins inactivés à base de SA et de Nakayama, ce qui implique une bonne capacité de protection croisée pour ces deux préparations La souche GV n’était pas disponible pour les tests, mais tant que le GV reste une cause si rare d’encéphalite, ce génotype semble avoir une signification clinique mineure. Notre étude a également montré des différences dans les niveaux d’anticorps neutralisants contre diverses génotypes: curieusement, la réponse immunitaire la plus prononcée a été observée contre une souche représentant GII, qui est hétérologue aux deux souches vaccinales. Les titres les plus élevés ont été observés contre les souches homologues à celles des vaccins, tandis que les réponses à GI et GIV Notamment, la faible protection croisée contre le GI, le génotype émergeant comme le génotype le plus répandu dans de nombreuses régions d’Asie [,,], appelle une attention particulière à l’avenir. Important, malgré les différences entre les génotypes, les réponses à tous les génotypes niveaux de protectionLa majorité de tous les cas d’EJ sont rencontrés dans des zones où des vaccins contre l’encéphalite japonaise ont été mis en programme de vaccination onal Une diminution marquée de l’incidence de l’encéphalite japonaise après l’introduction des vaccinations infantiles , qui corrobore nos résultats sur la capacité de protection croisée des vaccins dérivés du GIII. Cette étude montre que les vaccins inactivés contre l’encéphalite les voyageurs fournissent une protection significative contre les génotypes JEV les plus importants circulant dans les pays d’endémie pour le moment; cependant, aucune donnée n’est disponible sur la durée de cette protection croisée. Cela devrait être pris en compte dans les futures études dans les populations non endémiques où les boosters naturels peuvent être exclus. Une attention particulière doit être accordée à la longévité de la réponse première étude humaine pour explorer l’immunogénicité du nouveau vaccin Ixiaro contre des génotypes hétérologues et le premier à explorer l’immunogénicité croisée des vaccins JE inactivés chez les voyageurs Nos données montrent une capacité de protection croisée significative contre des souches hétérologues représentant des génotypes I- IV Cela signifie qu’à l’heure actuelle, on peut s’attendre à ce que les deux vaccins JE inactivés donnés aux voyageurs confèrent une protection contre tous les génotypes majeurs trouvés dans les zones d’endémie.

Remarques

Remerciements Les auteurs remercient le personnel de la Clinique de voyage, Centre médical Aava, Postitalo, Helsinki, Finlande et Cityakuten / Wasavaccination, Suède, pour leur aide dans la collecte d’échantillons sanguins et le recrutement de patients. Soutien financier Ce travail a été soutenu par Oskar Öflunds stiftelse, le gouvernement finlandais. subvention pour la recherche en sciences de la santé, et le Centre de recherche clinique, Conseil du comté de Sörmland, Suède, tout à OE conflits d’intérêt potentiels AK et LR ont participé en tant que membres à un conseil consultatif et reçu des honoraires de Novartis; L L et L R ont reçu des honoraires de Baxter; A K a agi à titre de consultant en immunologie de la vaccination et a reçu des fonds de recherche de Crucell; AK, LL, JR et LR ont reçu des honoraires pour des conférences de Crucell, GlaxoSmithKline, Baxter et Pfizer Tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit d’intérêt potentielTous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels d’intérêts que les rédacteurs jugent pertinents au contenu du manuscrit ont été divulgués