Antipyrétiques endogènes

La fièvre est la caractéristique de la réponse stéréotypée de l’hôte à l’infection microbienne, bien qu’elle ne soit qu’une des stratégies à haut risque employées par l’hôte infecté pour se débarrasser des pathogènes envahissants. La réponse fébrile s’accompagne de l’activation de multiples systèmes antipyrétiques endogènes. servent à en supprimer l’amplitude ou la durée. Il s’agit de substances neuro-actives d’origine neurale et humorale, dont certaines, par exemple, glucocorticoïdes, mélanocortines et IL- ont des actions anti-inflammatoires étendues. Les glucocorticoïdes, la vasopressine et les mélanocortines semblent exercer leurs effets antipyrétiques. agissant sur les récepteurs dans le cerveau, mais au-delà les mécanismes impliqués sont inconnus Il est supposé, mais pas prouvé, que les systèmes antipyrétiques endogènes protègent l’hôte contre les conséquences destructrices de la fièvre incontrôlée Important, le blocage pharmacologique des actions des systèmes antipyrétiques endogènes augmente les fièvres d’intensité faible à modérée, donc dans un Les systèmes antipyrétiques endogènes semblent jouer un rôle physiologique fondamental dans la détermination de l’évolution normale de la fièvre. L’élucidation des mécanismes neuronaux et biochimiques impliqués dans la suppression de la fièvre par les systèmes antipyrétiques physiologiques apportera un faire progresser la compréhension de base des stratégies de défense de l’hôte, et en permettant la conception de nouvelles stratégies antipyrétiques et anti-inflammatoires pour l’intervention thérapeutique dans les maladies humaines

La fièvre peut être dangereuse pour la santé Malgré le consensus actuel parmi les biologistes de la fièvre que la fièvre a une valeur adaptative pour aider à défendre l’hôte contre l’infection , la nature potentiellement mortelle des fièvres est universellement appréciée. la température corporelle en elle-même peut être mortelle, mais il est clair que les événements physiopathologiques accompagnant une forte fièvre peuvent précipiter la crise médicale et la mort. En fait, la fièvre n’est qu’une composante d’un éventail de stratégies à haut risque employées par l’hôte infecté. le système nerveux central CNS pour nettoyer le corps de l’agent envahissant Autres composants à médiation centrale de cet arsenal biologique, collectivement connu comme la réponse de phase aiguë, comprennent mais ne sont pas limités à la suppression de l’appétit et de l’activité locomotrice, malaise, somnolence et augmentation des surrénales. sécrétion de glucocorticoïdes On pense que chacune de ces réponses contribue à la défense de l’hôte, mais h porte des risques physiques ou biochimiques évidents pour l’hôte si rien n’est fait, en particulier lorsqu’il est envisagé dans le contexte du vertébré sauvage. En outre, les cytokines pro-inflammatoires supposées véhiculer bon nombre de ces effets, y compris IL- et TNF-α, semblent avoir un tissu puissant. Les activités destructrices in situ dans un certain nombre de paradigmes, contribuant ainsi à la physiopathologie des états pathologiques inflammatoires et infectieux Clairement, donc, d’un point de vue téléologique, il existe un avantage implicite de survie à posséder des voies de contre-régulation cytokine Des preuves substantielles étayent maintenant l’hypothèse selon laquelle les systèmes antipyrétiques physiologiques fonctionnent à la fois par des voies neuronales et humorales En effet, il est reconnu depuis longtemps que la fièvre semble avoir une limite supérieure empirique, et plusieurs auteurs ont proposé que les systèmes antipyrétiques endogènes contribuer à déterminer cette limite Cependant, si t Son cas reste à déterminer. Certains des médiateurs antipyrétiques endogènes connus, tels que les glucocorticoïdes et les peptides de la mélanocortine, possèdent une large gamme d’actions anti-inflammatoires et inhibitrices des cytokines Par conséquent, il faut souligner que la suppression de la fièvre par les systèmes antipyrétiques endogènes ne sont que l’une des fonctions exercées par une batterie de voies pléiotropes inhibitrices des cytokines, qui doivent être utilisées avec vigilance par l’hôte pour le protéger des conséquences destructrices de ses propres médiateurs défensifs, les cytokines pro-inflammatoires. connaissance actuelle des principales classes moléculaires d’agents antipyrétiques endogènes, en se concentrant sur les facteurs pour lesquels il existe des preuves expérimentales soutenant un rôle antipyrétique physiologique Le sujet a été examiné précédemment par plusieurs auteurs [, -] La discussion mettra en lumière certains aperçus récents de la nature et les mécanismes de leurs actions et les nombreuses questions non résolues ns qui subsistent Enfin, le concept proposé est que, en plus du rôle protecteur précité décrit ci-dessus, les facteurs antipyrétiques endogènes constituent une composante fondamentale de la réponse fébrile. Il est spécifiquement proposé que les systèmes antipyrétiques physiologiques interagissent avec les pyrogènes endogènes. la fièvre pour établir et ajuster les réponses du thermorégulateur et du point de consigne thermorégulateur, ainsi que l’évolution dynamique de la réponse fébrile

Termes, concepts et considérations techniques

l’effet ic est souvent détecté comme une diminution de l’ampleur ou de la durée de l’augmentation de la température corporelle induite par un stimulus pyrogène donné, dans des conditions où la même manipulation n’affecte pas la température corporelle des animaux afébriles. il est préférable d’effectuer des expériences dans un environnement maintenu à température constante dans la plage thermoneutrale ambiante, afin d’éviter de superposer la fièvre à d’autres charges thermorégulatrices. Par exemple, les actions thermorégulatrices des neuropeptides, par exemple, l’hormone libérant la corticotropine et les mélanocortines peuvent être Les principaux facteurs antipyrétiques endogènes connus – les glucocorticoïdes, les mélanocortines et la vasopressine – sont des hormones du stress qui peuvent affecter le comportement, les fonctions autonomes centrales et périphériques et les paramètres immunologiques in vivo. Par conséquent, en raison de la sensibilité de l’expérience En raison des nombreuses influences perturbatrices du stress et des hormones du stress sur le comportement et la thermorégulation, il faut veiller à conditionner les animaux à des manipulations et à des procédures expérimentales avant les expériences. Heureusement, il est possible de conditionner suffisamment les animaux. pour minimiser la fièvre induite par le stress et les réponses hormonales pour les études de changements subtils dans les réponses fébriles, et cela est mieux validé par des mesures directes de la fièvre et des hormones de stress chez les animaux témoins Pour résumer, les activités des facteurs antipyrétiques doivent être déterminées sous les conditions expérimentales qui sont précisément définies en ce qui concerne la manipulation des animaux, les conditions environnementales, la nature du pyrogène et le dosage et la voie d’administration de pyrogène et d’antipyrétique Quels sont les critères expérimentaux à satisfaire pour prouver ou infirmer qu’une substance endogène possède un antipyrétique physiologique? rôle je renvoie le lecteur intéressé à e Quelques excellentes critiques sur ce sujet par d’autres pour une discussion détaillée Brièvement, pour documenter qu’un agent endogène a un rôle antipyrétique physiologique, on pourrait raisonnablement s’attendre à être capable de démontrer ce qui suit: effets antipyrétiques de la substance exogène; une source endogène de la substance, son accès au site d’action proposé, et peut-être sa libération accrue pendant la fièvre; la présence de récepteurs spécifiques de la substance dans le site d’action pertinent, et idéalement un marqueur d’activation dans les cellules exprimant ces récepteurs; et, plus important encore, ce blocage spécifique de l’action de la substance entraîne une augmentation de la fièvre au cours des situations spécifiques où la substance est supposée exercer son effet antipyrétique. Ce dernier critère est le plus important et en aucun cas la En revanche, parmi les premiers critères – ci-dessus, aucun n’est vraiment essentiel pour documenter un rôle antipyrétique physiologique Par exemple, l’administration de l’agent exogène ne peut pas nécessairement produire un effet antipyrétique, si la substance endogène est déjà active et produit un effet maximal La libération accrue d’une substance endogène pendant la fièvre peut ne pas nécessairement se produire, même si elle a un rôle antipyrétique physiologique. La réponse de la cellule cible à l’agent peut être augmentée ou couplage fonctionnel des récepteurs aux systèmes de signalisation, changements dans l’acte par exemple, l’hyperpolarisation membranaire, les profils de facteurs de transcription et les entrées de neurones inhibiteurs. Les sites d’action peuvent être difficiles d’accès ou peuvent même être distribués de manière diffuse, plutôt que dans des endroits très discrets. par exemple, si largement exprimé dans les cellules gliales, rendant difficile de déterminer le rôle des récepteurs à un certain site dans un système de neurotransmetteur donné, de nombreux sous-types de récepteurs homologues et des ligands endogènes à réaction croisée peuvent exister, par exemple, mélanocortines. base des fonctions pléiotropiques, mais hautement sélectives, des neurotransmetteurs endogènes dans différentes situations physiologiques. Par conséquent, les idées les plus puissantes et spécifiques sur les actions, les mécanismes et les sites d’action des agents antipyrétiques endogènes continueront à dériver de stratégies expérimentales fondées sur ciblage des récepteurs pour ces agents Ces approches w bénéficier de la disponibilité d’un répertoire de plus en plus sélectif de ligands de récepteurs synthétiques et de stratégies de ciblage génique, y compris des knock-out de gènes conditionnels qui évitent les complications bien connues de l’absence à long terme d’un récepteur donné ou ligand endogène. les stratégies produiront sans aucun doute les nouvelles voies les plus prometteuses pour la pharmacothérapie sélective de la fièvre et des conditions connexes

Classes moléculaires des agents antipyrétiques endogènes

Les facteurs antipyrétiques endogènes identifiés à ce jour peuvent être regroupés en plusieurs classes moléculaires sur la base de la structure biochimique ou des types d’origine cellulaire. Ils comprennent les hormones stéroïdiennes, les neuropeptides et le tableau des cytokines.

les boîtes synthétisées dans le cerveau et agissant sur les sites cibles du SNC sont des modulateurs critiques de diverses fonctions autonomes, y compris la thermorégulation Le principal groupe de neurones producteurs de mélanocortine du SNC est situé dans le noyau arqué de l’hypothalamus médial basal, d’où Un deuxième groupe de neurones POMC mineur est situé dans la moelle caudale Les projections de neurones produisant de la mélanocortine sont particulièrement denses dans les régions préoptiques septale et ventromédiale, ce qui permet d’innerver de nombreux neurones neuromusculaires et neuroendocriniens. sont des centres thermorégulateurs critiques, et dans les régions parvocellulaires du noyau paraventriculaire hypothalamique , qui est considéré comme le principal noyau de sortie intégrative et commun pour divers groupes de neurones viscéromoteurs impliqués dans les réponses de stress neuroendocrine et autonome La famille des récepteurs de mélanocortine comprend actuellement un groupe de G p distinct mais homologue Parmi ceux-ci, MCR et MCR semblent être les sous-types les plus clairement exprimés dans le SNC sur la base d’études de détection d’ARNm Fait important, l’ACTH ACTH native et l’ACTH ACTH synthétique sont des sous-types associés. En revanche, le MCR, qui est exprimé dans le cortex surrénalien, et qui est considéré comme le récepteur corticosurrénal classique de l’ACTH responsable du contrôle de la sécrétion de glucocorticoïdes surrénaliens, est le seul sous-type connu de récepteurs de la mélanocortine est sélectif pour l’ACTH et ne lie pas les diverses formes de MSH L’α-MSH est un agoniste complet des sous-types de récepteurs de la mélanocortine restants, alors que la γ-MSH n’est qu’un puissant agoniste du récepteur MC. Des preuves pharmacologiques suggèrent l’existence de sous-types de récepteurs de la mélanocortine qui n’ont pas encore été caractérisés [,,] Bien qu’il ait été reconnu il y a presque des années que les préparations d’ACTH hypophysaires naturelles avaient des antipyrétiques c) En bref, l’ACTH, l’α-MSH et le γ-MSH, administrés par voie systémique ou centrale, inhibent les fièvres induites par une variété de céphalées. de stimulus pyrogènes et de cytokines chez plusieurs espèces à des doses qui n’affectent pas la température corporelle chez les animaux afébriles [,,, -] La dose efficace administrée par voie centrale pour l’activité antipyrétique est inférieure à celle requise par voie systémique, ce qui indique un site d’action central. Les effets ne sont pas médiés par les glucocorticoïdes surrénaliens car l’ACTH produit ses effets antipyrétiques chez les lapins surrénalectomisés , et une dose systémique antipyrétique d’α-MSH supprime la libération de corticostérone induite par le LPS chez le rat tout en inhibant simultanément la fièvre . sites d’action possibles dans la région préoptique ou septale , en accord avec la forte densité des récepteurs de la mélanocortine Les preuves qui soutiennent le plus directement l’idée que les mélanocortines endogènes ont une activité antipyrétique proviennent de plusieurs études dans lesquelles l’action endogène de la mélanocortine était bloquée pendant la fièvre Chez les lapins, les fièvres induites par les surnageants de macrophages contenant de l’IL- étaient augmentées et prolongées par l’administration centrale. des antisérums anti-α-MSH Ceci suggère que les mélanocortines endogènes ont une activité antipyrétique pendant la fièvre mais n’impliquent pas spécifiquement les mélanocortines à action centrale, car les lapins ont reçu des anticorps anti-α-MSH pendant plusieurs jours avant l’induction de la fièvre Les anticorps administrés sont connus pour distribuer facilement dans le sang systémique à des niveaux suffisants pour neutraliser les peptides biologiquement actifs circulants Plus récemment, un puissant antagoniste MCR / MCR du récepteur de la mélanocortine, appelé SHU-, a été utilisé pour déterminer le rôle des mélanocortines des mélanocortines endogènes dans un modèle de LPS- Fièvre induite L’α-MSH exogène administré par voie périphérique ou icv a réprimé et retardé l’apparition de la fièvre induite par le LPS, à des doses qui n’ont pas affecté significativement la température corporelle chez les animaux afébriles. blocus du MCR / MCR central par administration icv de SHU- Les rats conscients se déplaçant librement n’ont pas affecté les températures corporelles initiales, mais ils ont inhibé la capacité de l’α-MSH co-administré à inhiber la fièvre induite par les lipopolysaccharides. Ceci suggère que MCR, MCR ou les deux peuvent être impliqués dans l’action antipyrétique En outre, le blocage central de MCR / MCR augmentait la fièvre induite par le LPS, indiquant que les mélanocortines endogènes exercent une influence antipyrétique pendant la fièvre, mais en revanche, administrée par voie intraveineuse, la même dose d’antagoniste MCR / MCR n’a aucun effet sur la fièvre. Fièvre induite par le LPS Ensemble, ces résultats ont indiqué que les mélanocortines endogènes exercent une influence antipyrétique au cours de la fièvre induite par le LPS en agissant sur MCR / MCR situé dans le SNC

Timorisé par LPS et septicémie, et IL-exogène protège contre la mortalité dans le sepsis expérimental IL- a été étudié comme un agent antipyrétique endogène candidat induit par la LPS induite par la LPS et la production de cytokines in vitro chez des sujets humains et inhibé induite par le LPS Chez les souris, l’IL recombinante administrée par voie intraveineuse a inhibé la fièvre induite par une faible dose pyrogène de LPS μg / kg tout en prévenant la réponse hypothermique et fébrile ultérieure induite par une dose élevée de LPS de type septique mg / kg On a étudié l’activité antipyrétique possible de IL- endogène chez des souris ayant une perturbation ciblée du gène IL- Les souris IL-KO ont montré des fièvres induites par LPS prolongées et augmentées en réponse à une faible dose de LPS, comparées aux souris de type sauvage, et ils ont également présenté une fièvre tardive qui s’est produite – h après l’administration de LPS qui n’a pas été observée chez des souris de type sauvage traitées de manière similaire. Contrairement aux souris de type sauvage, qui présentaient une fièvre se développant lentement après une h dose de LPS, la plupart des souris IL-KO n’ont pas survécu au traitement avec la dose élevée de LPS, et celles qui ont survécu en% ont montré une réponse hypothermique dramatique et durable. Les résultats indiquent que IL- endogène exerce un effet suppressif sur les LPS- induit la fièvre et protège également contre les effets létaux des niveaux septiques de LPS, probablement en inhibant la production de cytokines proinflammatoires et pyrogènes in vivo, y compris IL- et TNF-α. En revanche, l’absence du gène IL- n’a eu aucune influence sur la fièvre induite par injection intramusculaire de térébenthine , ce qui suggère que l’influence antipyrétique de l’IL endogène peut être limitée aux fièvres associées aux infections systémiques et bactériennes, mais pas à celles provoquées par une inflammation locale. Certaines preuves suggèrent une influence suppressive potentielle de l’IL dans le SNC sur les processus gliaux et médiés par les cytokines IL-inhibé l’induction par LPS de l’expression microgliale MHC II et IL-production in vitro et également supprimé Activation microgliale et astrogliale induite par y et production de TNF-α in vivo Des transcrits codant pour IL- ont été détectés dans l’hypothalamus et l’hypophyse Il reste à vérifier si l’action antipyrétique de IL- in vivo implique une IL agissant directement dans le CNSLipocortin-Lipocortin-LC- est un membre de la superfamille des protéines lipocortine / annexine, qui se compose d’environ une douzaine de protéines homologues, largement exprimées, caractérisées par des propriétés de liaison de calcium et phospholipides qui sont médiées par plusieurs motifs structuraux répétés hautement conservés LC- est exprimé dans divers tissus myélogènes, et dans le cerveau, les poumons et d’autres tissus LC- est un puissant agent anti-inflammatoire et a été impliqué dans la médiation de certaines actions cellulaires des glucocorticoïdes, y compris la suppression de la fièvre et de l’inflammation. inhibition de l’axe hypophyso-surrénalien La LC exogène inhibe la fièvre expérimentale d’une manière qui ressemble à celle des glucocorticoïdes lorsqu’elle est administrée emically ou centralement Un fragment N-terminal recombinant de LC-, LC- humain, a supprimé les actions pyrogènes et thermogéniques des IL-β, IL-, IL- et IF-γ administrés de manière centrale, mais pas de PGE , chez le rat On a postulé que le LC endogène jouerait un rôle dans l’action antipyrétique des glucocorticoïdes sur la base d’études impliquant l’immunoneutralisation passive de LC- in vivo. L’administration d’anticorps anti-LC inhibait l’action antipyrétique des LC exogènes. – et partiellement inversé l’inhibition des réponses thermogéniques à IL-β observées chez des rats prétraités avec de la dexaméthasone LC- a également été postulée pour contribuer à la diminution des réponses fébriles associées au vieillissement chez les souris âgées C BL / lcrf-at, les pyrogènes et les réponses thermogéniques au LPS ou à l’IL-β administrés par voie périphérique étaient complètement absentes. Remarquablement, le prétraitement avec un antagoniste des récepteurs des glucocorticoïdes ou avec des réponses pyrogènes et thermogéniques à l’IL-β de l’âge d les souris, qui a été prise pour indiquer que les glucocorticoïdes endogènes interviennent dans la suppression des réponses pyrogènes et thermogéniques chez les animaux âgés, et que LC- est impliqué dans la médiation de l’effet antipyrétique des glucocorticoïdes Au niveau cellulaire, L’effet suppresseur de la dexaméthasone sur la production de NO induite par le LPS dans ces cellules a été inhibé par un anticorps anti-LC neutralisant, l’inhibition de la synthèse de PGE induite par le LPS et l’expression de l’oxyde nitrique synthase inductible dans des cellules microgliales cultivées. qui suggéraient que LC- intrinsèque exprimée dans ces cellules était essentielle à l’action suppressive des glucocorticoïdes Comme l’induction de la synthèse de PGE dépendant de COX dans la microglie a été impliquée dans les réponses fébrigènes au LPS et aux cytokines , ces effets de LC- sur les réponses LPS dans les cellules microgliales pourrait potentiellement contribuer à l’action antipyrétique des glucocorticoïdes, mais cette question n’a pas été adressé directement

Conclusions

Une batterie d’hormones de stress endogènes, de neuropeptides et de cytokines mobilisées pendant la fièvre supprime la réponse fébrile. Il a été démontré que chacune de ces substances endogènes possède une activité antipyrétique par au moins une approche expérimentale et au moins un paradigme de la fièvre. le poids de la preuve supporte l’hypothèse que ces actions antipyrétiques ont un rôle physiologique La redondance apparente de ces voies, et la conservation de leurs rôles entre espèces, impliquent une valeur adaptative de ces fonctions à l’hôte, mais cela reste à prouver. Antipyrétique endogène Des facteurs ont également été invoqués comme base mécanistique possible de la limite supérieure empirique de la fièvre revue par Mackowiak et Boulant . Cette hypothèse reste à tester directementQuelle est la valeur adaptative de ces systèmes antipyrétiques physiologiques? On a largement postulé que les systèmes antipyrétiques endogènes fonctionnent comme une sorte de mécanisme de sécurité qui protec Cela semble probable, bien que cette hypothèse n’ait pas encore été testée. Au-delà d’une telle activité, cependant, les preuves disponibles suggèrent que ces systèmes antipyrétiques physiologiques pourraient jouer un rôle plus fondamental. dans la réponse fébrile Comme décrit précédemment, le blocage aigu des actions d’un facteur antipyrétique endogène donné, par exemple les glucocorticoïdes et les mélanocortines augmente la durée ou prolonge la durée des fièvres expérimentales d’intensité même faible à modérée. Ces résultats indiquent que ces facteurs endogènes suppriment activement la fièvre. Par conséquent, une hypothèse de travail générale sur l’activité physiologique des systèmes antipyrétiques endogènes est qu’ils fonctionnent comme des composants régulateurs intrinsèques de la réponse fébrile. Dans ce modèle, l’interaction continue entre les facteurs pyrogènes endogènes, par exemple IL- et IL – et les facteurs antipyrétiques détermine t En d’autres termes, l’état de la fièvre à un moment donné représente le résultat net des influences pyrogènes et antipyrétiques endogènes opposées, plutôt que simplement le résultat net des variations dans la production de facteurs pyrogènes Ainsi, pendant la majorité des fièvres, les systèmes antipyrétiques physiologiques peuvent être impliqués dans le réglage de la réponse fébrile, plutôt que de simplement prévenir les effets catastrophiques de l’action non contrôlée des cytokines comme la destruction des tissus et la mort. interagir de manière coordonnée pour moduler la fièvre Pour réitérer, il ressort des données existantes que plusieurs systèmes antipyrétiques endogènes sont physiologiquement actifs pendant la fièvre. Cependant, l’effet de leur influence combinée, et l’étendue relative de l’influence de chaque système dans différents types de fièvre et à différentes phases de la réponse fébrile , sont inconnues Pour évaluer l’influence relative et les interactions possibles entre différents systèmes antipyrétiques endogènes, une approche utile serait d’introduire un blocage sélectif aigu des systèmes antipyrétiques individuels et multiples à différents moments au cours de la réponse fébrile. les traitements sur la fièvre, l’état métabolique et la survie après des fièvres expérimentales de différentes intensités, et sur la résistance à l’infection microbienne, fourniraient un moyen de tester la valeur adaptative des systèmes antipyrétiques physiologiques pendant la fièvre et l’infection.En aucun cas le mécanisme antipyrétique Évidemment, élucider les voies utilisées par l’hôte pour supprimer la réponse fébrile fournirait un aperçu fondamental des stratégies adaptatives impliquées dans la réponse coordonnée de la défense de l’hôte. Plus important encore, ces idées ouvriraient potentiellement de nouvelles voies pour la pharmacothérapie de la fièvre et dans La flammation Ce n’est pas un défi trivial, car chacune des principales classes d’agents antipyrétiques endogènes est un facteur pléiotropique qui influence de nombreux aspects de la signalisation des cytokines, des réponses immunitaires, des fonctions autonomes et / ou des fonctions neuroendocriniennes. Bénéficier d’outils analytiques de plus en plus sophistiqués et sélectifs Sans aucun doute, les premières décennies de ce siècle permettront de mieux comprendre le rôle du SNC dans la coordination de la réponse aux infections et aux inflammations. Idéalement, cela permettra le développement d’agents pharmacologiques sélectifs. exploiter les voies naturelles engagées par les systèmes antipyrétiques endogènes afin d’atténuer les conséquences cliniques des maladies infectieuses et inflammatoires humaines