Activités antimicrobiennes de la fidaxomicine

La fidaxomicine est bactéricide contre Clostridium difficile Les résultats combinés d’études in vitro sur des isolats de C difficile ont montré que la concentration inhibitrice minimale de la ibraxomicine était ≤- μg / mL, avec une CMI maximale pour l’inhibition du% des microorganismes. Des essais cliniques de phase III ont démontré que les CMI de fidaxomicine des isolats initiaux ne permettaient pas de prédire la guérison, l’échec ou la récurrence des infections à C. Aucune résistance à la fidaxomicine n’a été observée pendant le traitement. de μg / mL au moment de la récurrence Pour les souches, OP-, un métabolite majeur, présentait une CMI pour l’inhibition du% des organismes de μg / mL et une CMI de μg / mL. Modifications de la taille de l’inoculum – unités formant colonies / taches ou les concentrations en cations de calcium ou de magnésium semblent n’avoir aucun effet sur les CMI de fidaxomicine. La fidaxomicine a peu ou pas d’activité contre les aérobies à Gram négatif et les anaérobies. r levure

Dans, Swanson et al ont évalué l’activité in vitro de la tiacumicine B maintenant la fidaxomicine isolée du bouillon de fermentation de Dactylosporangium aurantiacum sous-espèce hamdenensis contre Clostridium difficile Fidaxomicine anciennement appelée OPT- et PAR- a été développée pour le traitement du C difficile. La fidaxomicine a un spectre d’activité étroit, avec peu ou pas d’activité contre les bactéries aérobies et anaérobies à Gram négatif, mais démontre une activité élevée contre le Cdi La fidaxomicine atteint une concentration élevée dans l’intestin avec une absorption systémique minimale Cet article examine et fournit des données originales pour l’activité antimicrobienne de la fidaxomicine, y compris les variations des conditions d’essai et de l’activité de son métabolite OPT-, ainsi que sa cinétique et sa pharmacodynamie associées au C difficile

Tableau Profil Antimicrobien de la Fidaxomicine pour diverses bactéries aérobies et anaérobies et bactéries Gram-négatives de levure Bactérie Gram-Positive Souche de levure ATCC Non FDX MIC Souche ATCC Non FDX MIC Souche ATCC Non FDX MIC Acinetobacter baumannii & gt; Bacillus cereus Levure Acinetobacter calcoaceticus B cereus Candida albicans & gt; Bacteroides distasonis & gt; Clostridium difficile C albicans & gt; Bacteroides fragilis & gt; C difficile albicans & gt; B fragilis & gt; C difficile Candida krusei & gt; Bacteroides ovatus & gt; Clostridium perfringens ≤ Candida glabrata & gt; Bacteroides uniformis & gt; Enterococcus faecalis Candida lusitaniae & gt; Campylobacter jejuni Enterococcus faecium Candida parapsilose & gt; C jejuni & gt; E faecium Candida tropicalis & gt; C jejuni E faecium Citrobacter braakii & gt; Lactobacillus acidophilus & gt; Citrobacter freundii & gt; Lactobacillus casei Enterobacter aerogenes & gt; Lactobacillus rhamnosus E aerogenes & gt; Micrococcus luteus ≤ Enterobacter cloacae & gt; M luteus ≤ E cloacae & gt; M luteus ≤ Escherichia coli & gt; M luteus ≤ Fusobacterium nucleatum & gt; Peptostreptococcus anaerobius ≤ Haemophilus influenzae & gt; Peptostreptococcus Peptoniphilus asaccharolyticus Helicobacter pylori & gt; Peptococcus Finegoldia magna Klebsiella oxytoca & gt; Micro de Peptococcus Micromonas K oxytoca & gt; Propionibacterium acnes Klebsiella pneumoniae & gt; P acnes K pneumoniae & gt; Staphylococcus aureus K pneumoniae & gt; S aureus Moraxella catarrhalis S aureus M catarrhalis Staphylococcus epidermidis Neisseria meningitidis S epidermidis Neisseria gonorrhoeae Staphylococcus intermedius N gonorrhoeae Streptococcus agalactiae Neisseria lactamica S agalactiae Porphyromonas asaccharolytica Streptococcus pyogenes Prevotella loescheii & gt; Streptococcus pneumoniae & gt; Proteus mirabilis & gt; Streptococcus sanguinis P mirabilis & gt; Proteus penneri & gt; Proteus vulgaris & gt; Pseudomonas aeruginosa & gt; Salmonella choleraesuis & gt; S choleraesuis & gt; Serratia marcescens & gt; S marcescens & gt; Veillonella parvula Bactéries Gram-négatives Bactéries Gram-Positives Souche de levure ATCC Non FDX MIC Souche ATCC Non FDX MIC Souche ATCC Non FDX MIC Acinetobacter baumannii & gt; Bacillus cereus Levure Acinetobacter calcoaceticus B cereus Candida albicans & gt; Bacteroides distasonis & gt; Clostridium difficile C albicans & gt; Bacteroides fragilis & gt; C difficile albicans & gt; B fragilis & gt; C difficile Candida krusei & gt; Bacteroides ovatus & gt; Clostridium perfringens ≤ Candida glabrata & gt; Bacteroides uniformis & gt; Enterococcus faecalis Candida lusitaniae & gt; Campylobacter jejuni Enterococcus faecium Candida parapsilose & gt; C jejuni & gt; E faecium Candida tropicalis & gt; C jejuni E faecium Citrobacter braakii & gt; Lactobacillus acidophilus & gt; Citrobacter freundii & gt; Lactobacillus casei Enterobacter aerogenes & gt; Lactobacillus rhamnosus E aerogenes & gt; Micrococcus luteus ≤ Enterobacter cloacae & gt; M luteus ≤ E cloacae & gt; M luteus ≤ Escherichia coli & gt; M luteus ≤ Fusobacterium nucleatum & gt; Peptostreptococcus anaerobius ≤ Haemophilus influenzae & gt; Peptostreptococcus Peptoniphilus asaccharolyticus Helicobacter pylori & gt; Peptococcus Finegoldia magna Klebsiella oxytoca & gt; Micro de Peptococcus Micromonas K oxytoca & gt; Propionibacterium acnes Klebsiella pneumoniae & gt; P acnes K pneumoniae & gt; Staphylococcus aureus K pneumoniae & gt; S aureus Moraxella catarrhalis S aureus M catarrhalis Staphylococcus epidermidis Neisseria meningitidis S epidermidis Neisseria gonorrhoeae Staphylococcus intermedius N gonorrhoeae Streptococcus agalactiae Neisseria lactamica S agalactiae Porphyromonas asaccharolytica Streptococcus pyogenes Prevotella loescheii & gt; Streptococcus pneumoniae & gt; Proteus mirabilis & gt; Streptococcus sanguinis P mirabilis & gt; Proteus penneri & gt; Proteus vulgaris & gt; Pseudomonas aeruginosa & gt; Salmonella choleraesuis & gt; S choleraesuis & gt; Serratia marcescens & gt; S marcescens & gt; Veillonella parvula Les données proviennent de Abréviations: ATCC, American Type Culture Collection; FDX, la fidaxomicine; CMI, concentration minimale inhibitriceVoir Grand

Etudes comparatives in vitro

Huit études réalisées sur des souches isolées entre et ayant rapporté l’activité in vitro comparative de la fidaxomicine contre le C difficile [, -] Tableau A total combiné d’isolats ont été rapportés avec une concentration minimale inhibitrice CMI de ≤- μg / mL et une CMI maximale pour inhibition de% des microorganismes MIC de μg / mL, qui sont très inférieurs aux niveaux de fidaxomicine retrouvés dans les fèces après traitement

Tableau in vitro Activité de la friaxomicine, comparée à la vancomycine et au métronidazole, contre les isolats de Clostridium difficile d’après les études publiées CMI μg / mL Nbre d’isolats de la gamme MIC CMI [Réf] Année / sites Fidaxomicine – / US vancomycine – Métronidazole – Fidaxomicine ≤- / Europe vancomycine – métronidazole – fidaxomicine – / vancomycine américaine – métronidazole – fidaxomicine – / Canada vancomycine – métronidazole – fidaxomicine – – / vancomycine américaine – métronidazole – fidaxomicine ≤- / US vancomycine – métronidazole ≤ – Fidaxomicine ≤- … – / US Vancomycine – … Métronidazole – … Fidaxomicine ≤- – / US & amp; Europe Vancomycine – Métronidazole – CMI μg / mL Nbre d’isolats MIC MIC [Ref] Année / sites Fidaxomicine – / US Vancomycine – Métronidazole – Fidaxomicine ≤- / Europe Vancomycine – Métronidazole – Fidaxomicine – / US Vancomycine – métronidazole – Fidaxomicine – / Canada vancomycine – Métronidazole – Fidaxomicine – – / US vancomycine – métronidazole – Fidaxomicine ≤- / US vancomycine – Métronidazole ≤- Fidaxomicine ≤- … – / US vancomycine – … Métronidazole – … Fidaxomicine ≤- – / US & amp; Europe Vancomycin – Metronidazole – Abréviations: CMI, concentration inhibitrice minimale pour l’inhibition du% d’organismes; CMI, concentration inhibitrice minimale pour l’inhibition du% d’organismes; Etats-Unis, États-UnisVoir LargeHecht et al ont rapporté l’activité in vitro de la fidaxomicine contre des isolats cliniques toxigènes de C difficile collectés aux Etats-Unis, en Amérique du Sud et en Europe avec l’aide du CLSI . Méthode de dilution à l’agar Brucella, la moyenne géométrique de la fidaxomicine était de μg / mL, avec une CMI maximale de μg / mL et une CMI de μg / mL Ils n’ont noté aucune variation de CMI liée à l’année d’isolement ou à l’analyse des endonucléases de restriction. Une étude allemande utilisant la méthode de microdilution en bouillon Wilkins-Chalgren a montré que toutes les souches de C difficile étaient sensibles à ≤ μg / mL de fidaxomicine et confirmait une faible CMI par dilution en gélose pour un sous-ensemble d’isolats A Manitoba, Canada, étude qui a utilisé la méthode de dilution sur gélose CLSI sur des isolats prélevés entre janvier et avril a montré que toutes les souches de C difficile étaient sensibles à ≤ μg / mL o f fidaxomicine, avec une CMI de μg / mL

Susceptibilités In Vitro procès clinique

Citron et al ont rapporté l’activité de la fidaxomicine par type REA sur des isolats de C difficile récupérés de l’essai clinique de phase II de la fidaxomicine pour une infection à C difficile Trente-huit des sujets enrôlés avaient un organisme C difficile isolé au départ Quatre sujets ont développé plusieurs types de colonies La Fidaxomicine a montré une fourchette de CMI de ≤- μg / mL, avec une CMI de μg / mL. Les échantillons provenant uniquement de sujets ayant eu une récurrence dans les semaines de traitement ont donné des isolats avec des CMI dans une dilution de Les observations ont montré que les isolats de REA BI présentaient des concentrations de métronidazole et de vancomycine, mais pas de fidaxomicine, des valeurs de CMI plus élevées que celles des souches non BI. Gelstein et al ont rapporté l’activité de la fidaxomicine par type REA sur C difficile isolats provenant d’études de phase III sur la fidaxomicine Tableau Pour tous les isolats prétraitement, la gamme de CIM de la fidaxomicine était ≤-μg / mL, avec une CMI pour l’inhibition du% d’orga nismes CMI de μg / mL et CMI de μg / mL Analysés par type REA, des isolats% provenaient du groupe BI, avec des CMI généralement plus élevés pour tous les médicaments testés CMI: fidaxomicine; la vancomycine, le métronidazole, et rifaximin & gt; μg / mL que pour les autres types de REA La sensibilité à la fidaxomicine des isolats initiaux ne permettait pas de prédire la guérison, l’échec ou la récidive de la CMI de référence de la fidaxomicine, μg / mL [intervalle, ≤- μg / mL] Aucune résistance à la fidaxomicine développée pendant le traitement. étude de phase III, bien qu’une seule souche isolée d’un patient guéri avait une CMI élevée de la fidaxomicine de μg / mL au moment de la récurrence

Tableau Profils de susceptibilité à la fidaxomicine, par groupe d’analyse des endonucléases de restriction, pour les souches de Clostridium difficile isolées à la base par population de protocole Essais de phase III Groupe REA Nombre de patients Moyenne géométrique CMI μg / mL CMI μg / mL BI – BK – CF – DH – G – J ≤- REA non spécifique ≤- K – Y – Toutes les souches ≤- Groupe REA Nombre de patients Moyenne géométrique CMI μg / mL CMI μg / mL BI – BK – CF – DH – G – J ≤- REA non spécifique ≤- K – Y – Toutes les souches ≤- Copyright © Société américaine de microbiologie, Antimicrob Agents and Chemother; : – Abréviations: CMI, concentration minimale inhibitrice pour l’inhibition du% d’organismes; CMI, concentration inhibitrice minimale pour l’inhibition du% d’organismes; REA, analyse des endonucléases de restrictionVoir LargeResults des études d’Ackermann et al et Credito et Applebaum montrant une activité plus puissante de la fidaxomicine contre C difficile que celles de Karlowsky et al , Hecht et al et Finegold et al peut avoir été lié à l’inclusion de plus grands nombres de clones avec des CMI inférieurs Bien que Credito et Applebaum aient montré une CMI de μg / mL, la CMI rapportée par Ackermann et al était exceptionnellement faible μg / mL, qui pourrait être attribuée pour réduire la viabilité des cellules lorsque le diméthylsulfoxyde DMSO était utilisé comme diluant et / ou pour utiliser un environnement anaérobie avec une concentration en dioxyde de carbone plus élevée% par rapport au pourcentage recommandé par le CLSI, car le dioxyde de carbone peut acidifier les milieux

Effet du diluant, du pH, de l’inoculum et des cations sur la susceptibilité

Babakhani et al ont trouvé que les variations de pH affectaient les CMI. Avec l’utilisation des méthodes de dilution de bouillon d’agar Brucella et de dilution en bouillon, les CIM de fidaxomicine étaient inchangées entre les valeurs de pH de et mais augmentaient de façon linéaire. Swanson et al ont rapporté que les CMI de la tiacumicine B contre le C Difficulté American Type Culture Collection ATCC à des valeurs de pH de et étaient inchangées ou seulement Les effets des concentrations d’inoculum – unités formant des colonies / concentrations de calcium et de cations à,, et mg / L ou magnésium, et mg / L ont également été étudiés Ni l’un ni l’autre. la taille de l’inoculum et la concentration en cations ont eu un effet sur les CMI de la fidaxomicine pour les souches de C difficile ATCC et ATCC En revanche, comme l’ont indiqué les chercheurs, «les CMI de la vancomycine augmentaient concentrations d’inoculum « [, -] De plus, les chercheurs ont étudié l’effet de divers lots commerciaux de milieux sur les CMI et n’ont signalé aucune variation de CIM de fidaxomicine lorsqu’ils ont été testés avec différents lots de milieux de gélose Brucella complétés commercialement.

Études in vitro contre la flore entérique

Ackermann et al ont étudié l’activité de la fidaxomicine contre un nombre limité d’isolats d’eubactéries, de lactobacilles, de Propionibacterium acnes, de Prevotella et de Bacteroides fragilis et les ont trouvés généralement non sensibles. Les valeurs de MIC et de MIC étaient & gt; μg / mL et & gt; μg / mL, respectivement, pour les espèces B fragilis et Prevotella Finegold et al ont mené une étude plus approfondie sur les bactéries intestinales et ont signalé que les streptocoques, les bâtonnets Gram négatif aérobies et facultatifs, les bâtonnets Gram négatif anaérobies et Clostridium ramosum étaient résistants, qui pourrait potentiellement être moins perturbateur pour la flore fécale normale Contre les isolats du groupe B fragilis, la CMI était de μg / mL et la CMI était & gt; Ils ont noté que la fidaxomicine avait une activité contre la plupart des clostridia, staphylocoques et entérocoques. Des résultats cliniques à l’appui de ces études in vitro ont été observés dans l’essai de dosage de la fidaxomicine de phase IIA, dans lequel des échantillons de selles de patients cultivés pour une flore normale ont montré que Les comptes de groupe B fragilis n’ont pas été affectés par l’augmentation des doses de fidaxomicine

OP- Activité in vitro

OP- est un métabolite majeur de la fidaxomicine qui présente également un spectre d’activité étroit Testé in vitro en utilisant des méthodes de test de sensibilité CLSI contre des souches appartenant à la flore gastro-intestinale commensale, OP- activité démontrée contre seulement quelques organismes Gram positif, avec MIC – plis supérieurs à ceux de la fidaxomicine Semblable au composé d’origine, OP- n’était pas actif contre les bactéries Gram négatif. Nous rapportons maintenant des données inédites sur l’activité in vitro de la fidaxomicine et de l’OP contre les souches cliniques de C difficile isolées chez des patients. L’inoculum d’unités formant colonie / mL de C difficile ATCC a été inclus comme une souche de contrôle de qualité OP- a été dissous et dilué dans du DMSO pour atteindre les concentrations finales d’étude qui variaient de à μg / mL La CMI et la CMI pour OP- étaient et μg / mL, comparées à et μg / mL, respectivement, pour fidaxomicin Figure

Figure Vue largeDownload slideMinimum concentration inhibitrice distribution de fidaxomicin et OPT- contre Clostridium difficile isolats cliniques de FDX- aRefers à ≤ μg / mL pour et ≤ μg / mL pour abréviation: MIC, concentration inhibitrice minimaleFigure View largeTélécharger la diapositive Concentration inhibitrice minimale de fidaxomicine et OPT- contre les isolats cliniques de Clostridium difficile du FDX- aRefers à ≤ μg / mL pour et ≤ μg / mL pour l’abréviation: MIC, concentration minimale inhibitrice

Faible propriétés de liaison fécale

Les propriétés de liaison fécale de la fidaxomicine et OP- ont été comparées à celles de la vancomycine en testant leur activité antibactérienne en présence ou en l’absence de% de matières fécales, en utilisant une méthode de dilution microbroth. Comme la vancomycine, la fidaxomicine et l’OP ont démontré une faible liaison fécale. Les CMI de la fidaxomicine ont augmenté de seulement à μg / mL, et la CMI de OP- a augmenté de à μg / mL, les deux augmentations étant beaucoup plus faibles que les concentrations prévues dans le tube digestif après administration orale de mg / jour de fidaxomicine

Cinétique de meurtre

La fidaxomicine et son principal métabolite, OP-, présentent tous deux une activité bactéricide contre les souches C difficile, y compris les souches hypervirulentes REA BI. L’exposition des souches C difficile à la fidaxomicine ou OP- à ≥ la CMI de chaque agent a entraîné une Il est intéressant de noter que la fidaxomicine s’est révélée bactéricide contre les souches mutantes produites en laboratoire avec une sensibilité réduite à la fidaxomicine, ce qui indique qu’avec des concentrations fécales atteignant des quantités de milligrammes par gramme, même les souches mutantes avec augmentation des CIM de la fidaxomicine sont susceptibles d’être tuées pendant le traitement

Points de rupture de sensibilité / résistance

Les résultats des essais cliniques sur la fidaxomicine n’ont pas démontré de corrélation entre les CMI et les résultats cliniques Bien que la CMI soit de μg / mL dans ces essais, la CMI la plus élevée pour les isolats sauvages est de μg / mL. L’isolat au jour et à la fin du traitement avait une CMI de μg / mL, mais l’isolat de récidive présentait une sensibilité réduite, avec une CMI de μg / mL, ce qui a entraîné une diminution de la susceptibilité. est toujours inférieure aux concentrations de la fidaxomicine et des concentrations OP-médicament exprimées en μg / g, respectivement La souche à sensibilité réduite a été analysée plus avant, et une seule mutation dans la sous-unité β de l’ARN polymérase. a été identifié dans seulement l’isolat associé à la récurrence des données non publiées Mutations similaires dans les positions homologues dans d’autres espèces bactériennes qui démontrent Cependant, la signification fonctionnelle de ces mutations doit être élucidée davantage parce que les isolats générés en laboratoire avec des mutations similaires sont rapidement détruits par la fidaxomicine à des moments où les CMI

CONCLUSION

La fidaxomicine a une excellente activité in vitro contre les isolats de C difficile de tous les types de REA, y compris la souche BI épidémique. La résistance n’a pas évolué pendant les essais cliniques. Son manque d’activité contre la flore entérique gram-négative devrait aider à maintenir la résistance à la colonisation

Remarques

Remerciements Nous remercions Judee H Knight et Alice E Goldstein pour diverses formes d’assistance. Parrainage de suppléments Cet article a été publié dans le cadre d’un supplément intitulé «Fidaxomicine et l’approche évolutive du traitement de l’infection à Clostridium difficile», parrainé par Optimer Pharmaceuticals, IncPotential conflits d’intérêts EJCG siège aux conseils consultatifs de Merck, d’Optimer, de Bayer Pharmaceuticals, de Theravance, de BioK et de Viropharma, Kindred Healthcare; est membre du bureau des conférenciers de Bayer, Merck, Sanofi Pasteur et Forest Labs; et a reçu des subventions de recherche de Merck, de Schering-Plough Pharmaceuticals, de Optimer Pharmaceuticals, de Theravance, de Cubist, de Pfizer, d’Astellas, de Cerexa, d’Impex Pharmaceuticals, de Novexel, de Novartis, de Clinical Microbiology Institute, de Genzyme, de Nanoxacan, et de Warner Chilcott. Avidbiotics, GLSynthèse, Immunome, Toltec Pharma et Salix Pharmaceuticals, GSK FB est un employé d’Optimer Pharmaceuticals DMC ne certifie aucun conflit d’intérêt potentielTous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels Conflits d’intérêts que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués